本文轉自 腫瘤代謝營養治療

李世偉 主治醫師

腫瘤營養與代謝治療科

中國科技大學附屬第一醫院

在抗腫瘤化療藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產物或由於特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷稱爲藥物性肝損傷（DILI）。抗腫瘤化療藥物性肝損害佔據了我國藥物性肝損害發生的第三位（15%），前兩位的藥物分別是傳統中藥（23%）和抗結核藥物（17.6%）。抗腫瘤化療發生藥物性肝損害，常見多線化療者、應用化療藥物劑量偏大者、肝轉移者及合併其它肝臟基礎疾病者，以及年齡較大者、既往酗酒者、重度營養不良腫瘤患者、同時使用的伴隨藥物較多者等情況。

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抗腫瘤化療藥物引起藥物性肝損害的機制，可能存在以下三種情況：藥物及其中間代謝產物直接損害肝臟細胞，發生了過敏反應；藥物代謝酶由於遺傳多態性導致對藥物代謝能力下降；藥物和/或中間產物蓄積造成肝臟細胞損害；

異環磷酰胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、吉西他濱、伊馬替尼、卡莫司汀及大劑量甲氨蝶呤等引起的藥物性肝損害常見肝細胞壞死型損害。系化療藥物的肝細胞直接毒性，能導致劑量相關性肝壞死，並且對其他臟器（如腎臟）也有損害。其肝臟損害病理生理學改變包括，肝腺泡壞死和脂肪浸潤、肝出血性壞死（少見）、肝臟瀰漫性脂肪小滴浸潤等。

腫瘤內科臨牀上也可見到的膽汁淤積性藥物性肝損害。這是一種門脈周圍的炎症反應，往往起病急，發熱，轉氨酶和鹼性磷酸酶水平升高，很難與肝外膽道阻塞鑑別。可能是由個體特異體質所決定的，在有些病例出現嗜酸性細胞增多等過敏反應的表現。這種反應是藥物干擾膜ATP酶活性而對肝內小膽管產生直接毒性作用所致。個別患者也可發展爲慢性膽汁性肝硬化，或見到只有很輕微或沒有肝細胞炎症反應的單純型膽汁淤積反應。通常起病緩慢，沒有全身症狀。鹼性磷酸酶升高，而轉氨酶改變不明顯。肝活檢僅提示中央區域膽汁淤積，而很少有門脈反應或肝細胞紊亂。常見化療藥物包括氟尿嘧啶、卡培他濱、伊立替康、吡柔比星、索拉菲尼等。而厄洛替尼、多西他賽、奧沙利鉑、阿糖胞苷等藥物則可引起以上兩種藥物性肝損害的病理生理學改變均具備的混合型抗腫瘤化療相關性藥物性肝損害。區別以上三種藥物性肝損害的方式爲，計算 R 值：R＝（ALT 實測值/ALT 正常標準值上線（ULN））/（ALP 實測值/ALP ULN）。R ≥ 5 爲肝細胞性，R ≤ 2 爲膽汁淤積性，2<R<5 爲混合性。

判斷肝損傷發生的主要血清實驗室指標是ALT、ALP、GGT 和 TBIl 等的改變。其中，血清 ALT 上升較 AST 的診斷意義可能更大, 其敏感性較高但特異性相對較低。少數患者不會出現血清 ALT 顯著上升。在排除基礎疾病對血常規的影響的前提下，過敏特異質患者可能會出現嗜酸性粒細胞增高 (>5%)。TBIl 升高、白蛋白水平降低及凝血功能下降提示肝損傷較重。其中, 血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統疾病。HBV-DNA 有助於排除活動性肝炎肝炎，B 超，CT 等影像學檢查有助於排除佔位性病變及梗阻等因素。

充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險。及時停用可疑藥物，儘量避免再次使用可疑或同類藥物。爲避免不必要的停藥（尤其是抗腫瘤治療有效患者），FDA 藥物臨牀試驗中的停藥標準可供參考（出現下列情況之一）：血清 ALT 或 AST＞8 ULN；ALT 或 AST＞5 ULN，持續 2 周；ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或 INR＞1.5；ALT 或 AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道症狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5%）。

根據發生藥物性肝損害的臨牀類型選用適當的藥物治療：若發生了藥物性急性肝衰竭，儘早選用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。糖皮質激素治療免疫機制介導的 DILI 及伴有自身免疫特徵的 AIH 樣 DILI，應充分權衡治療獲益和可能的風險。雙環醇、甘草酸製劑、水飛薊素：輕-中度肝細胞損傷型和混合型 DILI，炎症較重者可試用雙環醇和甘草酸製劑；炎症較輕者，可試用水飛薊素；ALT 明顯升高的急性肝細胞型或混合型 DILI 可使用異甘草酸鎂。膽汁淤積型 DILI選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸。

輕中度的化療相關性肝損害，一般情況下僅需要一週左右即可顯著緩解，否則，就可能伴隨了其他情況的發生，需要臨牀上詳細觀察和慎重處理。

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