K.D.夫人43歲，她是一位妻子，也是兩個孩子的母親。每天晚上睡覺的時候，她都會頻繁地從牀的一邊移動到另一邊，因爲保持一邊睡覺超過半小時，她的肩膀就會變得十分僵硬和痠痛。到了第二天早上，她通常會非常小心地起牀，因爲她的膝蓋和關節在早晨會格外僵硬。由於手指靈活性因畸形而受損，她只能用預先準備好的零食包配三明治給孩子當早餐，用刷子洗頭，穿不需要太多釦子的衣服……總之，所有在我們看來再正常不過的事情，K.D.夫人都要選擇簡單易行的操作方式，因爲她是一個罹患10年嚴重類風溼關節炎的患者。

類風溼關節炎是一種以侵蝕性關節炎爲主要臨牀表現的自身免疫疾病，全世界範圍內，約有1%的成年人會受到它的影響。這種病主要危及關節膜、軟骨組織和骨骼，導致關節損壞、疼痛和變形，由於其致殘率高、危害性大，因此在醫學上被稱爲“不死的癌症”。

幸運的是，在過去的幾十年間，得益於醫學和科技的進步，類風溼關節炎的治療已取得巨大的進步。今天，藥明康德內容團隊將帶您回顧下，人類是如何一步一步改變了類風溼關節炎的治療。

被當“痛風”好多年

歷史上關於類風溼關節炎的記載有很多，在古希臘醫生的著作和文藝復興時期的一些畫作中，都有類似於類風溼關節炎症狀的描述。現代醫學公認的最早描述始於兩百多年以前。1800年，法國一名28歲的住院醫師蘭德雷·博韋（Landré-Beauvais）在論文中提到，他觀察並治療了一些在當時無法用已知疾病來解釋的嚴重關節疼痛的患者，這些病主要發生在窮人中，而且女性患者居多。儘管意識到了這種差別，蘭德雷還是將類風溼關節炎歸爲原發性痛風，不過他鼓勵相關研究人員對這種疾病做進一步研究。

接下來的幾十年內，類風溼關節炎一直被當作痛風對待。19世紀中後期，英國醫生阿爾弗雷德·加羅德（Alfred Garrod）觀察到，痛風病人的血液中尿酸過量，而其他關節炎病人血液中並沒有這種現象，這一發現將關節炎和痛風徹底區分了開來，類風溼關節炎也開始作爲一種獨立的疾病而存在。不過對於這種疾病的命名，當時並沒有統一的標準。在類風溼關節炎被發現後的九十年裏，科學家們先後用過十幾個術語來描述它。直到1890年，阿爾弗雷德的第四個兒子阿奇博爾德·加羅德（Archibald Garrod）才創造了Rheumatoid Arthritis這個詞，並被沿用至今。

“歪打正着”的黃金療法

在醫學不發達的年代，由於對病因不瞭解，類風溼關節炎的治療走了很多彎路，放血、節食、休克療法等很多在今天看來不可思議的做法都曾被用於治療類風溼關節炎。不過，並非所有不正確的認識都會產生錯誤的結果。

20世紀初期，許多醫生認爲結核病是造成包括類風溼關節炎在內的許多慢性病的原因，因爲兩者的很多症狀（如貧血、白細胞增多等）比較相似，這使科學家們認爲一些對結核病有價值的治療方法可以來治療類風溼關節炎。當時金鹽在結核病、關節炎的治療中已表現出良好的效果，所以科學家們認爲用黃金來治療類風溼關節炎是個不錯的選擇。雖然把類風溼關節炎的病因歸於結核病顯然是不正確的，但是這種錯誤的推理卻產生了“歪打正着”的效果。

20世紀20年代末，金鹽治療類風溼性關節炎的做法開始在歐洲迅速傳播。許多科學家發現金鹽在類風溼性關節炎中效果良好，很多患者對這種治療有反應。法國風溼病學家雅克·弗雷斯蒂埃（Jacques Forestier）在1932年發表的文章中曾指出“它（金）可能被認爲是治療類風溼性關節炎的最佳化學藥品”，由於類風溼關節炎研究相對緩慢，這一觀點在此後風行了幾十年。

“神藥”帶來的奇蹟與噩夢

1929年4月1日，梅奧診所風溼病系醫生菲利普·亨奇（Philip Hench）遇到了一位65歲的同事。這位年長的醫生告訴亨奇，他已經被類風溼關節炎折磨了四年，但在最近得上黃疸後，病情卻減輕了。一直從事風溼關節炎研究的亨奇敏銳地聯想到，莫非黃疸和類風溼關節炎之間存在着聯繫？

爲了驗證這個猜想，接下來的幾年，亨奇開始在全國收集類似的病例。到1938年，他一共收集了30多個病例，這些病人與老醫生一樣，在得黃疸後類風溼關節炎得到了改善。同時，亨奇還注意到，懷孕、感染和手術也可以緩解類風溼關節炎患者的病情。基於這些現象，亨奇推斷：人體在這些情況下可能會產生某種物質“X”來緩解類風溼關節炎的症狀，而且這種物質很可能來自腎上腺。

可是，作爲風溼病醫生的亨奇在腎上腺領域的研究並不多。於是，他把目光轉向了在梅奧診所從事腎上腺激素研究的愛德華·肯德爾（Edward Kendall）教授，兩人從1935年開始合作尋找神祕物質“X”。1940年，肯德爾從牛腎上腺分離確定了四種具有生理活性的腎上腺激素，其中一種叫作E（就是後來大名鼎鼎的“可的松”）的化合物對延長腎上腺切除動物的壽命最有效。因此，亨奇和肯德爾認爲化合物E很有可能就是他們在尋找的神祕物質“X”。而此時，瑞士化學家撒迪厄斯·賴希斯坦（ Tadeus Reichstein）也分離確定了這種激素。

但是化合物E的產量太低，研究人員無法得到足夠的產品進行試驗研究。最後在醫藥公司的幫助下，研究人員終於開發出了能夠產生足夠數量化合物E的工藝。1948年9月21日，梅奧診所醫生給一位在輪椅上坐了5年的難治性類風溼關節炎女性患者肌肉注射了化合物E。接受治療後的第4天，這位患者的疼痛和僵硬竟然消失了，並且可以離開輪椅行走自如地去購物。接下來，其它13名類風溼關節炎患者接受治療後也產生了立竿見影的效果。

爲了與維生素E區分開來，1949年，亨奇正式將化合物E命名爲“可的松（cortisone）”。1950年，亨奇、肯德爾和賴希斯坦三位科學家“因爲他們發現了腎上腺皮質激素，以及它們的結構和生物學效應”獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。可的松等類固醇激素類藥物的到來，使人類有史以來第一次不僅能緩解類風溼關節炎患者的痛苦，而且還能阻止他們的疾病進展。

可的松驚人的治療效果使人們以爲終於找到了“治癒”類風溼關節炎的“神藥”。在接下來的十年裏，成千上萬的患者接受了可的松治療。但是，誰也沒有想到，這竟然是一場噩夢的開始。很快，藥物的副作用就呈現了出來。醫護人員們觀察到患者出現了皮膚損傷、骨質疏鬆症、糖尿病、免疫防禦機制受損等嚴重的症狀。而停用可的松後，患者的疾病又會復發，導致關節持續損傷。更糟糕的是，患者沒有其他可用的治療選擇。

十餘年後，一類名爲非甾體抗炎藥（NSAID）的藥物橫空出世，一度讓類風溼關節炎患者看到了希望。可是，不幸的歷史得到了重現。隨着時間的推移，醫生們發現接受非甾體抗炎藥治療的患者也出現了流產、早產、腎衰竭以及胃腸道損傷等嚴重的副作用。這又讓類風溼關節炎的治療進入了黑暗時期。

點燃希望的基石藥物

中國有句古詩“山重水複疑無路，柳暗花明又一村”。就在人們對類風溼關節炎的治療一籌莫展的時候，一種用於治療癌症的化療藥物走進了科學家們的視野。

20世紀80年代，一位醫生髮現化療藥物甲氨蝶呤（MTX）可以緩解難治性類風溼關節炎患者的關節症狀。接下來，研究人員們相繼開展了一系列臨牀試驗來驗證甲氨蝶呤的功效。研究發現，和安慰劑相比，接受低劑量甲氨蝶呤短期治療的難治性類風溼關節炎患者症狀得到明顯改善，不僅疼痛關節數量、晨僵持續時間和疾病活動顯著減少，腫脹關節數量和15米步行時間也有所減少。而且在長期研究中，甲氨蝶呤也表現出了安全性和有效性。基於這些研究結果，1988年，美國FDA批准甲氨蝶呤上市，治療類風溼關節炎。

而在此時，醫生們逐漸發現過去20多年一直遵循的“金字塔”式治療方案——先用止痛藥、然後用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、最後用改善病情的抗風溼病藥物 （DMARDs），並不能改善大部分類風溼關節炎患者的病情，早期的DMARDs藥物實際上沒有改變患者的疾病進程。作爲一種新型的改善病情的抗風溼病藥物，甲氨蝶呤很快顛覆了傳統的金字塔標準治療方案，成爲了類風溼關節炎患者的一線治療藥物，並在此後的幾十年間一直擔任着類風溼關節炎治療基石藥物的角色。

不過，在大多數類風溼關節炎患者的生活因爲甲氨蝶呤的到來而改變的同時，還有一些患者只能“望藥興嘆”，因爲他們對對低劑量甲氨蝶呤沒反應，而高劑量的甲氨蝶呤副作用太大，患者通常無法耐受。所以，患者們迫切希望看到效果更好、副作用更小的新藥。

邁入靶向治療的新紀元

在人們發現甲氨蝶呤可以緩解類風溼關節炎的差不多同一時期，其他科學家在對自身免疫疾病的研究中發現了類風溼關節炎的關鍵驅動因子，將類風溼關節炎的治療帶入了一個新紀元。

20世紀80年代，澳大利亞免疫學家Marc Feldmann教授發現，在類風溼關節炎患者的關節中，出現了大量促炎性的細胞因子。動物實驗表明，白細胞介素-1（IL-1）是類風溼關節炎的潛在病因。但是，哪種細胞因子促發了IL-1的產生呢？

與另一位教授類風溼關節炎vinder Maini一起，Feldmann教授往培養基中加入了抑制各種細胞因子的抗體，最終發現作用於腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的抗體在整整3天內幾乎完全抑制了IL-1的產生。進一步的研究表明，TNF-α不僅會影響IL-1的產生，還可以抑制其他促炎症細胞因子的產生。更重要的是，僅僅阻斷TNF-α，就可以明顯緩解整個炎症反應。

這一重磅發現爲人們開發類風溼關節炎的創新藥指明瞭方向，TNF-α很快成爲了科學家們研究的對象。1998年11月，美國FDA批准Immunex公司（2002年被安進收購）的TNF-α抑制劑恩利（依那西普）上市治療類風溼關節炎，拉開了類風溼關節炎靶向治療的序幕。接下來的幾年內，強生類克（英夫利昔單抗）、艾伯維修美樂（阿達木單抗）、優時比希敏佳（培塞利珠單抗）、強生欣普尼（戈利木單抗）幾款TNF-α抑制劑紛紛登場。截至目前，這五款TNF-α抑制劑已全部在中國上市。

由於組合療法效果更好，TNF-α抑制劑通常與甲氨蝶呤聯合使用，它們的到來爲對甲氨蝶呤等傳統改善病情的抗風溼病藥物(DMARDs)響應不足的中重度類風溼關節炎患者帶來了新的選擇。研究結果顯示，TNF-α抑制劑不僅能顯著改善患者的症狀，阻止關節損傷，而且患者的耐受性也很好，許多患者的生活都因它們而改變。2003年，Marc Feldmann教授與Ravinder Maini教授因發現了治療類風溼關節炎和其他自身免疫疾病的TNF抑制劑，獲得了拉斯克臨牀醫學研究獎。

TNF-α抑制劑之外，科學家們現已開發出了更多治療類風溼關節炎患者的生物靶向藥，不僅有靶向細胞因子IL-1和IL-6的拮抗劑，針對B細胞表面CD20抗原的單抗，還有通過干擾T細胞的免疫活性來治療類風溼關節炎的免疫調節劑。這些具有不同作用機制的靶向藥，讓類風溼關節炎的治療邁入精準治療的靶向時代。

“一箭多雕”的新武器

隨着研究的進展，科學家們發現類風溼關節炎的發生發展過程中實則涉及到了多種細胞因子的多個通路，上述的TNF-a抑制劑、IL-1或IL-6阻斷劑均是作用於單細胞因子，這可能是不同患者接受生物製品治療後反應不一的原因之一。所以，近年來很多研究者將目光瞄向了大部分細胞因子所依賴的信號傳導通路——JAK/ STAT，希望起到“一箭多雕”的作用。

JAK-STAT通路是Ⅰ/Ⅱ型細胞因子的信號傳導通路，JAK屬於細胞質酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2構成。研究發現，JAK介導的細胞因子信號通路在類風溼關節炎等自身免疫疾病中起着重要的作用。與只阻斷單一致炎因子的生物製劑不同，JAK抑制劑可通過選擇性地抑制 JAK 激酶，阻斷 JAK/STAT 信號通路，從而起到抑制多種致炎細胞因子的作用。

迄今爲止，全球已有三款JAK抑制劑獲批治療類風溼關節炎：輝瑞尚傑（託法替尼）、禮來艾樂明（巴瑞替尼片）和艾伯維的Rinvoq（upadacitinib）。其中，尚傑和艾樂明均已在中國獲批上市。目前，尚傑和Rinvoq主要獲批治療對甲氨喋呤療效不足或者不耐受的中重度類風溼關節炎患者，艾樂明還在美國獲批治療無法從TNF抑制劑治療中受益的中重度類風溼關節炎患者。與生物製品類靶向藥需要注射或輸液不同，JAK抑制劑口服即可，極大地提高了患者用藥的便捷性。

小結

在過去近100年間，得益於科技的進步和醫學的發展，類風溼關節炎已經從一個沒有有效治療方法、高度殘疾的疾病，變成了一種可以很好地控制、許多患者都能達到緩解的慢性病。一系列創新療法的出現幫助很多類風溼關節炎患者回歸到了正常的生活，使他們可以重新自己逛街、梳頭髮、接孩子……

但是由於類風溼關節炎的複雜性，至今人們仍未找到它的確切病因。目前獲批的藥物雖然可以很好地緩解病人的症狀，但尚不能起到治癒的作用。而且類風溼關節炎的發病率還在逐漸提高，根據Annals of the Rheumatic Diseases一篇文章統計，2017年全球類風溼關節炎的發病率爲14.9%，比1990年提高了8.2％。我們希望在科學家、醫生、製藥企業等多方的共同努力下，人類可以早日打敗這種“不死的癌症”。

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