從代謝異常到癌症……作息“混亂”對腸道菌羣和健康的影響有多大

來源：醫學新視點

“日出而作，日落而息”，是大自然賦予晝行性動物的一種生理規律。

1984年，三位美國科學家，Jeffrey C。 Hall，Michael Rosbash和Michael W。 Young同時克隆出名爲period的基因，其所編碼的Per蛋白以二十四小時爲週期波動，與人類的晝夜節律表現出驚人的一致性。三人對該蛋白的研究最終證明，生物節律受包括Per蛋白在內的一系列蛋白的調控，三人因此獲得2017年諾貝爾生理學或醫學獎。

越來越多研究表明，生物節律遠不止“日出而作，日落而息”這麼簡單，它還能夠影響人體機能的方方面面。人體的生物節律不僅受位於下丘腦的中樞生物鐘的調節，還能夠被受消化系統與食物攝入等其他因素所控制的外周生物鐘所影響。

然而，現代人生活方式的改變，擾亂了自然賦予人類的生物節律，同時帶來了各種健康問題。

近期，《自然綜述：內分泌學》深入介紹了生物節律與炙手可熱的腸道微生物之間的關係，並探討了兩者的相互作用如何影響人體代謝健康。

生物節律、代謝與癌症

生物節律與代謝之間的聯繫早已受到關注。動物實驗表明，通過遺傳學方法擾亂中樞與外周生物鐘，能夠導致脂肪細胞肥大、脂肪肝、脂質代謝異常、高血糖與肥胖等多種代謝症狀；“日夜顛倒”的實驗動物，對葡萄糖的耐受程度及胰島素敏感性都顯著降低，它們的胰島B細胞功能也出現了明顯異常。這也得到了臨牀數據的支持。例如，生物節律調節蛋白CRY2與PER2基因突變人羣的血糖較之其他人羣表現出了明顯的升高。

不過，擁有CRY2與PER2基因突變的人並不太多。對人體生物節律影響更大的，是生活方式。現代生活中的倒班工作制、倒時差與熬夜，對受光照影響的中樞生物鐘造成了極大影響；而夜宵與進食不規律等行爲，也讓外周生物鐘的穩定異常困難。

臨牀研究顯示，經常在晚上七點後進食的人，患肥胖的風險更高；同時，中樞生物鐘的紊亂，也會導致胰島素抵抗、2型糖尿病與肥胖等代謝疾病的患病風險顯著增加。參與膽固醇、脂質、葡萄糖代謝的酶在表達與活性層面，都呈現出明顯的晝夜週期，而糖異生與胰島B細胞的功能也直接受到褪黑素受體的調控（褪黑素是最重要的生物節律調節分子之一）。

有趣的是，代謝也能反過來調節生物節律。包括NAD+和脂肪酸在內的代謝產物能顯著影響生物節律調節蛋白SIRT的功能。

與此同時，越來越多證據將生物節律、代謝與癌症三者聯繫到了一起。研究表明，包括結直腸癌在內，多種癌症的發病率與代謝症狀密切相關。新興證據也表明生物節律失調與癌症發生有關。更重要的是，癌細胞生長中所普遍存在的代謝功能變化，也有着明顯的晝夜擺動特徵。

腸道微生物與生物節律和代謝健康

新世紀來，腸道微生物因其對人體的巨大影響引起了醫學界的持續關注。它們具有極其多樣的代謝功能，被視爲一種強大的‘代謝器官’。這些生活在我們消化系統中的微小生物，也具有和宿主相似的晝夜節律，並受宿主生物節律調控基因與進食行爲的調控。

相應地，腸道微生物同樣能夠調節宿主的生物節律與代謝穩態。2019年一項研究指出，微生物對宿主晝夜節律的調控或許與細菌抗原及其代謝物有關。例如，食物中的膽鹼能被腸道微生物依次轉化爲三甲胺與氧化三甲胺（TMAO），而TMAO能直接影響生物節律基因的表達。

除了影響宿主生物節律，腸道微生物羣的組成與宿主患代謝疾病的風險也有着不可忽視的相關性。梭菌與乳酸菌在腸道微生物菌羣中的比例與肥胖相關，而近幾年備受關注的明星細菌艾克曼菌，則與肥胖、高血壓及2型糖尿病表現出負相關性。2019年發表的一項小規模臨牀實驗表明，服用艾克曼菌能顯著提升人體胰島素敏感性，同時降低血液胰島素與總膽固醇的水平。

微生物與宿主生物節律之間精密關係的破壞，可能與腸道微生物引發的代謝症狀與疾病有關。

腸道微生物的作用機制

關於微生物如何影響宿主生物節律與代謝，現有證據已經通過區分微生物是否與宿主細胞直接接觸，將作用機制分爲接觸依賴型與非接觸依賴型。

在接觸依賴型機制中，消化道表皮細胞與黏膜免疫細胞上的模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）能夠直接識別細菌的特徵，而微生物也因此能夠調節宿主的生物節律。而PRRs的缺失，也足以擾亂宿主的生物節律。另一方面，多種PRRs也能夠影響代謝，並與肥胖及脂肪肝病關係緊密。

除了通過與PRRs直接接觸產生作用，腸道微生物還能通過分泌一系列短鏈脂肪酸（SCFAs）對宿主生物節律進行非接觸型調節。作爲微生物對膳食纖維代謝的副產物，SCFAs對宿主的影響已被廣泛報道。SCFAs能經由“腦-腸軸”調節宿主的飲食行爲，並對宿主的生物節律產生深遠的影響。此外，SCFAs能夠減少肝臟中脂質合成，促進胰島素分泌。而過少SCFAs則會損害腸屏障的功能，並導致一系列代謝功能紊亂。

無論是哪種機制，腸道微生物都在以令人驚歎的方式調節着宿主的生物節律與代謝功能。

對未來醫療的啓示

鍛鍊的匱乏、飲食的失衡、作息的混亂，是現代社會中“非傳染性疾病”發病率逐年升高的重要原因。而這些“致病因素”都與腸道微生物羣有着千絲萬縷的關係。

總結而言，十餘年的研究表明，受光照與飲食行爲調節的宿主生物節律不僅直接決定了腸道微生物的節律，其本身還受腸道微生物代謝與組成的影響。與此同時，一些新的證據也將宿主生物節律、腸道微生物組與宿主代謝聯繫到了一起。

因此，通過調節生物節律，我們或許能夠改變腸道微生物羣，並以此預防或改善代謝疾病。

概念驗證性研究表明，用於調節生物節律的“光療法”，能夠改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性。一些學者認爲，通過將進食時間控制在白天，來調節消化系統的生物節律，也能起到調節代謝的效果。另一方面，考慮到腸道微生物也能對宿主生物節律產生影響，我們或許還能夠通過攝入諸如膳食纖維等特定食物，對腸道微生物羣進行優化，從而改善宿主代謝症狀與生物節律。