結直腸癌是一類臨牀非常常見的消化系統惡性腫瘤，根據世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）於2020年底發佈的最新癌症負擔統計數據，結直腸癌的年新發病例數和死亡病例數分列所有癌症的第三和第二位，其危險程度僅次於肺癌。

但與肺癌相比，獲批結直腸癌適應症的藥物較少，靶向藥物靶點相對單一，主要集中於HER1（EGFR/ErbB1）、VEGFR等，仍有大量患者的治療需求未能得到滿足。

在剛剛結束的2021年ASCO胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上，胃腸道腫瘤專家公開了大量結直腸癌領域的最新研究成果。其中，派姆單抗和納武單抗，以及一款新興的CAR-T細胞療法CYAD-101均公開了結直腸癌治療方案的最新療效數據。

除此之外，國內結直腸癌新藥臨牀試驗快速發展，免費招募中！

爲了幫助大家更好地熟悉抗癌藥物、治療癌症，基因藥物匯爲大家整理了正在免費招募結直腸癌患者的新藥臨牀試驗項目，爲大家提供申請新藥試驗的途徑。藥物種類很多，大家可以先行諮詢，後在醫學顧問的指導下選擇適合自己的新藥。符合標準的患者可以將基因檢測報告、診斷報告的電子版或清晰照片發送至新藥招募中心郵箱（[email protected]）進行申請，郵件中留下聯繫方式；或聯繫全球腫瘤醫生網醫學部進行詳細諮詢。

派姆單抗：聯合方案成爲主流，不易響應的患者得到重視

作爲首款獲批上市的PD-1單抗，派姆單抗已經獲得FDA批准了超過12種適應症，其中包括微衛星不穩定性高（MSI-H）/錯配修復障礙（dMMR）結直腸癌的一線治療適應症。但根據既往的研究結果分析，派姆單抗治療結直腸癌的療效仍有進一步提升的潛力。尤其是對於不存在MSI-H或dMMR的患者，療效仍需進一步的提升。

在本屆ASCO GI上，三項派姆單抗聯合或不聯合其它藥物的方案治療結直腸癌的療效公開。整體來說，聯合用藥方案成爲了主流，不易響應的患者得到了重視。

01

派姆單抗單藥：無進展生存16.5個月，緩解率43.8%！

2020年6月，FDA根據根KEYNOTE-177試驗（NCT02563002）的結果，批准了派姆單抗用於一線治療微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復障礙（dMMR）的無法切除或轉移性結直腸癌患者。

根據2021ASCO GI大會上公開的Ⅲ期KEYNOTE-177試驗最新研究結果，派姆單抗治療能夠顯著提升患者的緩解率，同時延長患者的無進展生存期。

研究共納入了307例患者，按照153:154的比例分組，對比了派姆單抗單藥與化療（聯合或不聯合貝伐單抗/西妥昔單抗）方案的療效。

結果顯示，接受派姆單抗治療的患者，中位無進展生存期爲16.5個月，12個月和24個月無進展生存率分別爲55.3%和48.3%；而接受化療方案治療的患者，中位無進展生存期爲8.2個月，12個月和24個月無進展生存率僅爲37.3%和18.6%。

在緩解率方面，派姆單抗治療患者的整體緩解率爲43.8%，顯著超過了化療方案的33.1%。

在緩解的持久性方面，接受派姆單抗治療的患者，中位緩解持續時間尚未達到，但已經超過了化療的10.6個月；接受派姆單抗治療的患者中，緩解持續最長的患者已經超過了41.4個月。

研究同時對比了患者達到第二客觀疾病進展的時間（PFS2），即從隨機分組到下一線治療的客觀疾病進展或任何原因死亡的時間。對於能夠接受多線治療的患者，這一數據的價值超過了總生存期（OS）的價值。接受化療方案治療患者的第二客觀疾病進展時間爲23.5個月，派姆單抗顯著超過了這一時間。

值得注意的是，在不良事件方面接受派姆單抗治療的患者發生3級或以上嚴重不良事件的比例爲22%，顯著低於化療方案的60%。這提示，派姆單抗治療具有更加可靠的安全性。

這是一項非常成功的試驗。作爲派姆單抗最基礎的臨牀試驗，KEYNOTE-177試驗爲其後派姆單抗聯合治療方案的試驗提供了基礎。

02

派姆單抗+卡培他濱+貝伐單抗：改變MSS患者響應率的嘗試

儘管對於微衛星不穩定性高（MSI-H）的患者來說，派姆單抗治療的效果非常理想，但微衛星穩定（MSS）的結直腸癌患者對於派姆單抗治療的響應率很低。

一些前期的研究結果顯示，卡培他濱與貝伐單抗的組合能夠誘導免疫刺激作用，因此，一項用於評估派姆單抗+卡培他濱+貝伐單抗組合方案的Ⅱ期試驗投入了臨牀。

這是一項單臂試驗，主要觀察派姆單抗+卡培他濱+貝伐單抗聯合方案治療MSS的結直腸癌患者的安全性、耐受性和初步療效。

研究共納入29例患者，中期分析結果顯示，23例病竈可評估的患者中，整體緩解率爲9%，疾病控制率70%；患者的中位治療時間爲6個月。

在安全性方面，最常見的任何等級不良事件爲PPE手足綜合徵（64%）和疲勞（68%）；3級及以上不良事件發生率爲36%，包括3級呼吸困難、低磷血癥和免疫性胰腺炎等。60%的患者因不良事件調整了劑量或延遲治療，沒有患者因治療相關不良事件導致治療中斷或死亡。

03

派姆單抗+樂伐替尼：經治、非MSI-H或dMMR患者得到重視

LEAP-005試驗同樣是一項針對部分較難對免疫治療響應的非MSI-H或dMMR患者的治療嘗試。研究中納入了32例曾經接受過奧沙利鉑和伊立替康治療的非MSI-H或dMMR結直腸癌患者，分析派姆單抗+樂伐替尼組合的療效。

結果顯示，患者的整體緩解率爲22%，疾病控制率爲47%；中位緩解持續時間尚未達到，中位無進展生存期爲2.3個月，中位總生存期爲7.5個月。

顯然，越來越多的研究將既往“難治”的部分結直腸癌患者納入考慮，嘗試採用各類聯合治療方案改善這部分患者的生存情況。這將是未來結直腸癌免疫治療的主流方向，我們非常期待聯合方案爲結直腸癌患者帶來的療效突破。

O+Y：“免疫雙星”也能當“輔助”，改善抗EGFR療法響應率！

帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix）與2005年獲批了結直腸癌的適應症，是治療EGFR（HER1，ERBB1）突變型結直腸癌患者重要的靶向藥物之一。但在患者應用帕尼單抗治療的過程中，不可避免地存在一部分患者對於治療具有抗性，即不發生響應。患者存在抗性的機理之一，與CTLA-4和PD-L1表達水平上升有關。

考慮到這樣的特性，研究者決定使用納武單抗+伊匹木單抗（即O+Y）這一組合聯合帕尼單抗共同使用，觀察KRAS/NRAS/BRAF表達陰性且MSS的結直腸癌患者對於治療的響應率。

LCCC1632試驗爲一項Ⅱ期單臂試驗，主要招募了KRAS/NRAS/BRAF表達陰性且MSS的結直腸癌患者，使用帕尼單抗+納武單抗+伊匹木單抗治療。受試患者均曾經接受過1~2線治療，且未接受過抗EGFR或免疫檢查點抑制劑治療。

結果顯示，在49例可評估的患者中，12周時緩解率爲35%；患者中位無進展生存期爲5.7個月。

在安全性方面，有1例患者發生了與治療相關的5級不良事件，爲治療相關心肌炎。最常見的3~4級不良事件包括脂肪酶增加（9%）、澱粉酶增加（7%）、ALT增加（5%）、AST增加（5%）、腹瀉（5%）、低磷血癥（5％ ）和斑丘疹（5％）等。

與歷史數據對比，免疫檢查點抑制劑的加入能夠提升患者對EGFR抑制劑的響應率。這證明，使用免疫+靶向的方案提升響應率的思路，在一部分患者當中是可行。

CYAD-101：CAR-T細胞療法初展拳腳，疾病控制率73%

除了免疫檢查點抑制劑，免疫治療中另一個重要的組成部分，細胞免疫治療，在結直腸癌的治療中同樣展現出了良好的潛力。

CYAD-101是一款同種異體CAR-T細胞產品，其嵌合抗原受體基於NKG2D靶標。NKG2D在包括結直腸癌等在內的多類癌症當中存在過度表達，Ⅰ期AlloSHRINK試驗（NCT03692429）觀察了CYAD-101治療無法切除的轉移性結直腸癌患者的療效。

試驗共納入了15例患者，所有患者均爲發生劑量限制性毒性反應或3級及以上治療相關的嚴重不良事件或移植物抗宿主疾病（GvHD）。

療效顯示，2例患者達到了臨牀部分緩解（13%），其中1例患者存在KRAS突變；9例患者達到了疾病穩定，整體疾病控制率爲73%，其中7例患者疾病穩定時間超過3個月。此外，在接受大劑量治療的患者中，中位無進展生存期爲3.9個月。

這項早期試驗證實了CYAD-101在結直腸癌治療當中的安全性以及初步的療效，爲其它更多CAR-T細胞療法的嘗試提供了依據。