出品：新浪科技《科學大家》

撰文：王立銘 浙江大學生命科學研究院教授、研究員、博士生導師

在剛剛過去的2020年，我們經歷了年初新冠疫情的突然襲擊，年中各地有序防控，年末部分地方小範圍反彈之後，終於在邁入2021新年之前聽到了新冠疫苗上市和正式開始接種的好消息。

隨着疫苗接種工作的有序展開，相信我們很快就能通過疫苗獲得更強大的保護力。但在接種之前，可能還會有很多人心存憂慮，比如應該選擇哪種疫苗，疫苗的安全性究竟如何，接種後會不會出現不良反應，還需不需要帶口罩、做核酸檢測等。

之所以會有這些疑問，可能是因爲我們對於新冠病毒仍心有忌憚，既想要獲得疫苗的保護力，又擔心相應的不良反應。在可預期的未來一段時間內，我們都將在病毒的“陪伴”下度過。

那麼，要怎樣才能消除內心的恐慌，遠離病毒，將我們的精力專注於構建自己的生活秩序呢？答案只有一個，那就是想要戰勝敵人，我們首先要學會正視敵人。

對抗新冠病毒，接種疫苗是一種成本低廉的主動性防範方案。平均而言，從小到大，每個人都會接受十多次疫苗注射。每年流感季節前，各個醫院和社區衛生服務中心裏也都會排起接種流感疫苗的長隊。想要用疫苗對抗傳染病，疾病本身的性質是至關重要的影響因素。

那麼疫苗的作用原理是什麼樣的？疫苗製作的本質是什麼？疫苗的研發和生產又有哪些重點問題？

疫苗的作用原理

疫苗的作用原理，可以從兩個層面來理解。

第一，在傳染病的數學規律層面，疫苗不會改變病毒的感染週期，當然也不會降低患者和其他人的接觸頻率，但能夠有效地降低每次接觸過程中傳播疾病的概率。

如果患者接觸的人當中，有相當一部分甚至全部都接種了疫苗並獲得了免疫力，那麼病毒的傳播能力就會被大大限制。換句話說，打疫苗可以看作升級版的戴口罩、勤洗手，目的都是阻斷病毒在接觸過程中的傳播。

從這個層面理解疫苗的作用，你一定能得出一個很反常識的結論。

用疫苗對抗病毒性傳染病，其實並不需要疫苗能夠對所有人起作用，只要它能夠保護相當比例的人，就能大大限制疾病的傳播和流行，甚至把傳染病的實際傳染數R降低到1以下，從而逐漸消滅疾病。如果一種傳染病的基本傳染數R0爲3，也就是說在感染期間1個患者平均可以傳染3個健康人，而通過接種疫苗，讓人羣中2/3以上的人具有免疫力，那麼即便還有1/3的人容易被感染，這種傳染病的實際傳染數也能夠降低到1以下。換句話說，這2/3通過接種疫苗獲得了免疫力的人，爲其餘1/3的人提供了保護。

這就是用接種疫苗的方法實現所謂的“羣體免疫”的原理——疫苗讓一個羣體中的大部分人獲得了免疫力，就能夠間接地爲其他不能或者不願意接受疫苗接種的人提供保護。

這裏面最典型的例子是季節性流感疫苗。根據美國疾病控制和預防中心的統計，這類疫苗的有效率常年在50%上下波動，有些年份甚至會低至百分之十幾到二十幾的水平。也就是說，接種了流感疫苗的人羣裏，有相當一部分其實並沒有獲得免疫力。

但是各國政府和公共衛生管理機構仍然一直在建議公衆積極接種流感疫苗。這裏頭的原因就是我們剛剛討論的，疫苗不僅是用來保護接種者的，它還可以阻斷疾病蔓延，間接保護未接種者以及無法通過疫苗獲得免疫力的人。而爲了實現這個目標，就需要有儘可能多的人接種疫苗。

第二，在生物學層面，疫苗是通過激發和訓練人體的免疫系統來起作用的。

雖然病毒擁有高效而簡單的入侵能力，但人體的防禦功能同樣是非常發達的。在絕大多數時候，人體免疫系統能在大多數病毒剛剛進入人體的時候就識別和消滅它們。即便有少數病毒入侵了人體細胞，人體也能通過各種方式清除它們，甚至乾脆將一部分人體細胞殺死，用壯士斷腕的方式保護自己。

一個典型的例子就是乙肝。這種慢性疾病是由乙肝病毒入侵人體肝臟細胞引起的。但是對於95%的成年人來說，即便被乙肝病毒感染了也沒什麼大不了。他們會出現諸如發燒、肝區疼痛、食慾不振、噁心等症狀，但是過一段時間就會自行好轉。在這個過程裏，人體免疫系統會將體內的乙肝病毒徹底清除。這些人不僅不會患上慢性乙肝，而且他們的免疫系統反而會“記住”乙肝病毒的模樣，獲得對乙肝病毒的終身免疫力。

真正危險的，是免疫系統還沒發育完全的嬰幼兒，還有那些體質虛弱、抵抗力低的成年人，他們被乙肝病毒入侵後，由於免疫系統的保護能力較弱，短時間內無法徹底清除病毒，導致病毒在細胞深處安家，就很容易發展成慢性乙肝。

流感和新型冠狀病毒肺炎這些呼吸道傳染病也有類似的特性，即便不採取任何措施，大部分人也能依靠自身免疫系統的機能自行好轉。在2019年開始的新型冠狀病毒肺炎疫情中我們也能夠看到，絕大多數重症患者和死亡患者，都是年齡偏大、身患基礎疾病、體質虛弱的人。

想要阻止疾病的傳播，一個思路就是事先激發和訓練人體的免疫系統，讓它能夠爲可能到來的病毒入侵做好準備。這也是疫苗起作用的基本生物學原理。

疫苗的真相：人工製造的假病毒

人類歷史上最古老的疫苗，是約1000年前由中國人和印度人發明的用來對抗天花病毒感染的人痘疫苗。它是直接用真的病毒來提前訓練人體免疫系統。

古代人的操作是，在健康人的胳膊上劃一道傷口，然後將在天花患者身上收集的含有病毒的膿液塗抹進傷口裏，或者把在患者身上收集的含有病毒的痘痂磨成粉吹到健康人的鼻孔裏，從而創造一次局部的、小範圍的、不那麼危險的天花感染。

這些天花病毒進入傷口後，會被人體的免疫系統識別出來，然後就會有一大批各種各樣的免疫細胞來圍攻和消滅它們。因爲病毒侷限在傷口那麼一小塊兒地方，引發全身感染的概率並不高，加之數量有限，所以比較容易被消滅。

更重要的是，在這個過程中，人體的免疫系統能夠形成對這些入侵病毒的“免疫記憶”。具體說來，就是在免疫系統的戰鬥完成後，人體會專門儲備一小批可以識別天花病毒的免疫細胞。這樣一來，當真正危險的天花大流行開始的時候，由於這些人身體內的免疫細胞已經被事先激發和訓練過，就能夠在第一時間拉響警報，抵抗病毒入侵，阻止病毒在身體裏繁殖到難以收拾的地步。這種免疫細胞甚至可以終身存在於人體內。

當然，用真病毒當疫苗訓練免疫系統這個操作還是有很大風險的。在古代人進行的人痘疫苗的實踐中，有大約2%的人會因天花病毒嚴重感染而死亡。雖然這個比例遠遠低於天花大流行導致的30%的死亡率，但顯然也會大大限制類似疫苗的推廣。在天下太平的時期，人們很可能會因爲畏懼2%的死亡率而拒絕接種這種天花疫苗，而等大流行真正開始的時候再接種就來不及了。

近代以來，人類又發明了許多其他的疫苗製造方法，用於替代真的病毒。

現在我們常見的疫苗，其實都是人工製造的假病毒，或者更確切地說，是被人工改造過的、失去了嚴重致病性的病毒。它們被人爲地去掉了病毒當中會導致疾病的部分，保留了其他和真正的病毒相像的部分，這類疫苗進入人體也能夠激發人體的免疫記憶，從而爲防範真的病毒入侵做好準備。

那這些假病毒是怎麼製造出來的呢？

歷史悠久的兩種製造疫苗的方法分別是減毒疫苗和滅活疫苗。

所謂“減毒疫苗”，就是科學家在實驗室長期培養和篩選病毒的過程中找出的一些毒性很弱的病毒株。這些病毒仍然是活的，進入人體之後也同樣能入侵細胞，激發免疫反應，但是由於被挑選的都是毒性較弱的病毒，所以它們的致病概率會大大降低。這樣一來，接種了這些減毒疫苗的人，等於是用一次輕微的病毒感染，換來了對嚴重傳染病的抵抗力。

現在的孩子接種的麻腮風疫苗、水痘疫苗、乙腦疫苗等，都是減毒疫苗。曾經大規模推廣但現在已經被基本淘汰的脊髓灰質炎“糖丸”，也是減毒疫苗。

18世紀英國醫生詹納發明的牛痘疫苗本質上也是一種減毒疫苗，其原理是用對人體毒性很弱、類似天花病毒的牛皰疹病毒作爲疫苗，來訓練接種者對天花病毒形成免疫記憶。

到目前爲止，減毒疫苗是人類發明的最有效的一類疫苗。注入人體的假病毒和真的危險病毒幾乎別無二致，在入侵細胞的方式、自我複製的能力以及形狀和結構上都非常相似。因此，它們能夠激發最“原汁原味”的免疫反應。

當然，減毒疫苗也有它的問題。

這些活病毒會持續複製和變異，如果變異後又產生了很強的毒性，就會很麻煩。現在已經被淘汰的脊髓灰質炎“糖丸”，就有可能讓孩子真的患上小兒麻痹症，不過這個概率很低。

相比之下，滅活疫苗的優點和缺點正好和減毒疫苗相反。所謂“滅活疫苗”，通俗理解就是把真病毒用化學或者物理方法徹底殺死和破壞，再注射進人體。進入人體的死病毒沒有能力再繁殖和入侵人體細胞，只是在結構特徵上與真的病毒相近，但同樣可以使人體形成免疫記憶。

這種處理方法決定了滅活疫苗風險性很小，但同時免疫效果也會差一些，有時候需要連打好幾針才能起效，因爲它們畢竟不是真的病毒。我們現在廣泛使用的脊髓灰質炎疫苗、流感疫苗和甲肝疫苗，都屬於滅活疫苗。

對於人類世界來說，疫苗的作用是無論怎樣強調都不爲過的。

天花僅在20世紀就殺死了超過3億人，但是在天花疫苗的幫助下，這種疾病已經被人類徹底消滅。導致無數兒童癱瘓和死亡的脊髓灰質炎，到2018年，僅在阿富汗和巴基斯坦有不到30個病例。

在我國，乙肝疫苗的免費接種讓兒童的乙肝病毒感染率從曾經的10%下降到了 0.32%，我們將會在一兩代人的時間裏摘掉“乙肝大國”的帽子。雖然流感疫苗的有效率並不令人滿意，但也大大降低了流感導致的平均死亡率。

不管是生產減毒疫苗還是生產滅活疫苗，都需要首先在實驗室和工廠裏培養特別多的病毒。而這往往會成爲疫苗生產和推廣環節中最大的限制因素—不僅工廠產能跟不上，就連具備病毒培養資質的工廠本身都是稀缺資源。

以每年都要重新研發和生產的流感疫苗來說，在每年2月，世界衛生組織都會公佈對當年流感疫情的預測，在這之後，北半球的國家就會開始生產疫苗。這個過程往往會持續5~6個月，才能在北半球入冬之前儲備足夠多的疫苗注射劑。而如果預測出現偏差，辛苦準備的疫苗保護效果不盡如人意，我們根本來不及再準備新的疫苗。

對於很多突然暴發的病毒性傳染病來說，除生產外，疫苗前期的研發環節也同樣需要很長的時間，這就讓人類根本沒有足夠的反應時間去研發和生產疫苗。

在很多時候，甚至疫情都已經消失了，疫苗還處在研發階段，當年SARS疫苗的研發就是這樣的情況。在2019年暴發的新型冠狀病毒肺炎疫情中，面對公衆的熱切期待，各國專家也在反覆強調，疫苗的研發就算再順利，也需要1年到1年半的時間才能完成所有必需的測試。

如何加快疫苗的研發和生產

那有沒有辦法加快疫苗的研發和生產節奏呢？

在新技術的幫助下，疫苗研發和生產也許可以在局部環節提速。

按照減毒疫苗和滅活疫苗研發的邏輯，你應該還能想到另一個思路，就是乾脆只用病毒的一部分，比如蛋白質外殼，甚至只是蛋白質外殼上的一個蛋白質分子，是不是也能起到類似假病毒和死病毒的作用，激發人體的免疫反應？利用最近幾十年出現的分子生物學技術，在實驗室和工廠裏生產一個蛋白質分子的難度要比培育病毒小得多。

現在廣泛使用的乙肝疫苗，就是這樣一種疫苗。人們在實驗室裏生產乙肝病毒的某種蛋白（S蛋白），配合各種能夠激發免疫反應的其他成分，就可以直接給人注射了。

近年來甚至還出現了一個看起來更簡單的辦法—直接把一段病毒的DNA或者 RNA當成疫苗注射進人體。這些核酸進入人體細胞後，能夠指導人體細胞生產出病毒上的某種蛋白質。這樣就等於把生產蛋白質這一步也省略了。

這些全新的方法，確實有可能幫我們大大提高疫苗的研發和生產速度。根據 RNA 疫苗的先鋒—美國 Moderna公司的說法，它們的RNA疫苗能在4個月內完成研發。就在2020年3月，針對新型冠狀病毒，美國Moderna公司研發的RNA疫苗和中國科學家研發的重組腺病毒載體疫苗，已經正式進入了臨牀試驗階段，還有更多的疫苗也在研發過程中。

截至2020年年底，多款新型冠狀病毒疫苗已結束臨牀試驗，隨時會進入大規模接種階段。在危機面前，人類疫苗研發的推進速度是史無前例的。

但我在這裏必須強調一下，疫苗的研發和生產程序也許可以加速，但有些環節是無論如何也無法省略的。

所有環節中最消耗時間和資源的，就是對新疫苗進行大規模的人體臨牀試驗。不管人們對新疫苗的需求多麼迫切，這一步都是無法省略的。

原因也很容易理解。給健康人接種疫苗，目的當然是保護他們免受傳染病的侵襲，幫助人類應對傳染病的大流行。既然如此，我們就得確定接種的疫苗能夠產生實實在在的防護效果，而不只是心理安慰。而且，不管接種疫苗的目的多麼正當，我們都得先確保疫苗的安全性，不能給原本健康的人造成嚴重的威脅。因此，在正式推廣使用之前，進行廣泛的人體試驗以保證疫苗的有效性和安全性，是必不可少的環節。

疫苗的人體臨牀試驗過程，與一般藥物研發的對應過程相比，在邏輯上還不太一樣。

每一款新藥在上市前都需要經過嚴格的臨牀試驗。這個過程的基本邏輯是要進行大樣本隨機對照雙盲實驗：把一羣符合條件的患者隨機分成兩組，一組用藥，另一組用安慰劑，在一段時間之後對比兩組的差別。在這個過程裏，患者和醫生均不瞭解分組情況，這是爲了排除心理因素的干擾。

但是疫苗的臨牀試驗就不太一樣了：它不能在患者身上做測試，因爲疫苗的作用是保護健康人不得病。研究者也不能爲了檢測疫苗的效果，在給健康人接種了疫苗之後，就直接讓他們接觸病毒。這不符合基本的醫學倫理。

開展疫苗的臨牀試驗時慣常的做法是，在疾病正在流行的地區，選擇一大批健康人，爲他們接種疫苗或起安慰劑作用的假疫苗。因爲病毒正在到處傳播，一段時間之後，總會有一部分人暴露在病毒的攻擊之下，成爲被感染者。這時候研究者就可以比較兩羣人被病毒感染的概率差別了。可想而知，這樣的測試方法動輒需要成千上萬人蔘與—畢竟病毒再怎麼流行，也只會有很小一部分人真的被感染。

2019年年底剛剛獲批的埃博拉病毒疫苗Ervebo，因爲其具有巨大的公共衛生價值，成了世界衛生組織直接掛帥指導和快速批准的一種疫苗。少有人知道的是，它從立項到上市足足用了15年時間，並在2014年—2016年西非的埃博拉大流行當中，接受了3000多個被試的檢驗，證明其足夠安全，同時也能爲人們提供針對埃博拉病毒的保護，才最終獲批上市。

在可預見的未來，新技術的應用肯定能縮短從疫苗研發到廣泛推廣的週期。但我們同樣需要銘記在心的，是疫苗研發過程中的科學規律，不能因爲迫切的需求而干擾疫苗研發的正常節奏。

因爲過於心急，人類確實喫過大虧。1955年，美國研發和生產的第一批脊髓灰質炎疫苗就因爲滅活做得不夠徹底，導致很多兒童接種了活的脊髓灰質炎病毒。在大規模推廣後，約有4萬名兒童患上了小兒麻痹症，超過200人終身癱瘓，10人不幸死亡。

隨着我們的研究更加深入、生產工藝更加成熟，相信新冠病毒疫苗會在防疫工作中發揮越來越重要的作用。但與此同時，新冠病毒的威脅並未就此遠離我們，希望大家不僅能夠積極配合防疫工作，也要好好喫飯好好鍛鍊，以更加強健的身心素質面對疫情挑戰。