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整整一百年前，著名科学家Otto Warburg医生提出了一个疑问：癌细胞生长迅速，大量消耗葡萄糖，为什么使用着一种似乎很低效的产能方式？癌细胞不像正常分化的细胞那样使用氧气来“燃烧”葡萄糖，而是更喜欢像酵母发酵那样进行糖酵解，导致葡萄糖中的能量大量浪费。

直到今天，几乎每本生物化学教科书都会写到癌细胞的这种Warburg效应。

▲Otto Warburg医生在1931年获得了诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：诺贝尔基金会）

对此，科学家们曾提出各种各样的假设来解释。比如，癌细胞可能具有线粒体缺陷，作为“能量工厂”的线粒体无法正常燃烧葡萄糖？但这些解释没有经受住时间的考验。

在《科学》杂志的最新一期上，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫学家李铭（Ming Li）教授与同事们为这一百年难题提出了新的解答。

这支研究团队没有直接从癌细胞入手，而是聚焦于一类免疫细胞。在过去的研究中，免疫学家发现，特定情况下，比如需要抵抗感染时，活化的效应T细胞（Teff细胞）也会转变代谢类型。

李铭教授的研究团队发现，启动Teff细胞转变为糖酵解代谢的关键分子是一种叫作乳酸脱氢酶A（LDHA）的代谢酶，负责将丙酮酸转化为乳酸。

动物实验的结果显示，发生细菌感染后，Teff细胞缺乏LDHA时，细胞内PI3K的信号通路会受到抑制，导致小鼠不能有效抵抗细菌感染。研究人员意识到，这说明代谢酶的作用可以影响需要PI3K的信号通路。

▲领衔这项研究的李铭（Ming Li）教授（图片来源：参考资料[2]）

“作为一个关键的信号分子，PI3K的功能几乎就像细胞代谢的总指挥。”李教授介绍，“大多数耗能的细胞事件，包括细胞分裂，只有在PI3K发出信号后才发生。”

像其他激酶一样，PI3K也需要依靠能量分子ATP来完成工作。随着细胞转变为Warburg代谢，葡萄糖仅部分分解，在细胞质中迅速产生能量分子ATP；相比之下，如果细胞使用氧气燃烧葡萄糖时，部分分解的分子在线粒体中进一步分解，生产ATP的速度较慢。换句话说，Warburg代谢快速产生ATP，确保了PI3K持续保持活性。“这就像给了总指挥一个扩音器。”研究人员总结说。

这一发现挑战了长期以来人们对细胞生长信号和代谢之间的关系的认识。“过去的一种基本假设是，生长信号通路是主要事件，驱动了代谢，代谢则是支持细胞生长和增殖的次要因素。”李教授说。

图片来源：123RF

尽管Warburg代谢与PI3K活性之间过去未知的这一联系是在免疫细胞中发现的，但研究人员指出，癌细胞与之有着明显的相似之处。“在癌细胞中，PI3K是极为重要的激酶，正是这个信号通路发出了癌细胞分裂的生长信号，而且是癌细胞中最活跃的信号通路之一。”李教授说。因此，癌细胞很可能与免疫细胞一样，利用Warburg代谢来维持PI3K信号通路的活性，从而确保持续生长和分裂。

研究人员认为，这一发现为治疗癌症提供了新的思路：或许可以通过阻止Warburg代谢的“开关”，也就是LDHA的活性来抑制癌细胞。

参考资料

[1] Ke Xu et al., (2021) Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity. Science. DOI: 10.1126/science.abb2683

[2] Sloan Kettering Institute Scientists Solve a 100-Year-Old Mystery about Cancer. Retrieved Jan. 22, 2021, from https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about

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