自發現HER3與HER2的這種二聚體作用機制到現在，近30年時間都未有基於HER3靶點的藥物成功上市，讓人不得不懷疑HER3究竟是不是可成藥的靶點？
HER2與HER3的天壤之別？

隨着腫瘤藥物研發領域競爭的日益白熱化，基於已成藥靶點的各種藥物形式的探索，是相對風險性較低的研發選擇。但已經商業化運作成功的可成藥靶點，原本競爭就非常激烈，腫瘤免疫治療領域的明星靶點PD-1，就是典型的例子。

所以，爲了儘可能避免可預見的紅海市場競爭，選擇明星靶點同類，且功能近似的靶點，應該是不少藥企的不二選擇。正如當下各大藥企在LAG3、OX40等免疫檢查點的探索，可惜的是，鮮有成功者。此時，不妨將注意力放到靶向藥物領域成熟靶點的再開發。

HER2（人表皮生長因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領域的知名度，不輸於腫瘤免疫治療領域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸於當下火熱的一衆抗PD-1單抗，且基於HER2靶點的ADC藥物研發，也是當下競爭異常激烈的方向。

圖1 HER2/ HER3異源二聚體激活相關下游信號通路[1]

值得一提的是，HER2作爲腫瘤治療的成熟靶點，迄今爲止，人體內尚未發現能與HER2直接結合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化後構象發生改變，激活胞內的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節點（MAPK信號通路和PI3K/AKT信號通路），從而發揮相應的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統、皮膚、神經系統、泌尿道和內分泌系統中均有表達而HER3蛋白的過度表達與許多癌症相關，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等[2]。

基於此，不少研發機構也將注意力由競爭激烈的HER2轉移到HER3上，期冀這個與HER2同家族的靶點，也能作爲腫瘤治療的新靶點。

HER3與NRG1的天作之合

圖2靶向HER3的抗腫瘤設計理論[3]
靶向HER3的腫瘤藥物研發，之所以進展緩慢。主要是由於HER3本身結合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進而給藥物研發帶來非常大的困擾。
但正如BRCA之於PARPi的點石成金，HER3也一直在等待它的白馬王子的出現。目前來看，HER3這個灰姑娘的白馬王子，就是當下腫瘤治療領域的另一個明星靶點—NRG 1 （配體神經調節蛋白1，又稱HRG 1）。
NRG1是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，在體內，NRG1可與 HER3 結合，進而使得HER3發生構象的改變，從而實現二聚化、磷酸化和信號通路的激活。由此而見，HER2、HER3、NRG三者，在體內，是PI3K/AKT、MAPK等信號通路上游重要的信號源。基於HER3在其中的橋接作用，通過靶向HER3，繼而阻斷HER3/HER2異質二聚體的構成或者阻斷NRG與HER3的結合，理論上將爲癌症的治療帶來新的突破。
特別是NRG1可以作爲HER3靶點藥物的激活Biomarker，且NRG1基因融合發生在0.2%的實體瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亞型中發生率高，如肺部浸潤性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺導管腺癌（6%）。
[4]

另外，由於致癌互斥機理，當在腫瘤中發現NRG1融合蛋白時，通常不會存在其他已知的致癌驅動基因變異，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET變異等。基於以上種種優勢， NRG1本身就是完美的腫瘤治療的有效靶標。再加上目前臨牀常用的化療，免疫治療，對於攜帶有NRG1融合的患者，治療反應不佳。HER3相關藥物的研發，對於NRG1融合腫瘤患者，是值得期待的。

— 未來展望 —

目前，已經有不少企業在佈局HER3靶點的腫瘤藥物的研發，基於HER3自身結合力較低的特點，藥物類型多爲單克隆抗體和雙特異性抗體。也包括時下較火的ADC、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術的探索。

圖4 來自clinicaltrials.gov及各公司官網

抗體領域最具代表性的是ElevationOncology 開發的HER3單抗—Seribantumab，臨牀前數據優異，目前正在開展針對實體瘤的2期籃式臨牀試驗（CRESTONE, NCT04383210）；

Merus開發的HER2/HER3雙抗—Zenocutuzumab，進展也非常迅速，既能阻斷 HER3 與 HER2 的二聚化，又能阻斷 NRG1 與HER3 的結合，從而激發更強的ADCC殺傷腫瘤細胞的效應，在已公佈的1/2期臨牀（ NCT02912949 ）部分數據，結果令人振奮。期待在更大樣本量上的效果。

國內也有多家企業佈局，艾力斯的EGFR和ErbB2抑制劑—甲苯磺酸艾力替尼（NCT04671303）處於領先水平。

讓我們期待，既有單抗、雙抗，又有ADC、PROTAC等時下火熱技術加持的HER3靶點，能夠早日迎來第一款腫瘤產品的上市。

參考文獻：
[1] Mishra, Rosalin, et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).
[2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.
[3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36.
[4] Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.

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