6月14日，葛兰素史克（GSK）与iTeos Therapeutics公司达成合作协议，引进后者研发的TIGIT单抗EOS-448，GSK支付6.25亿美元预付款和15亿美元里程碑金额。

认识TIGIT

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是主要在T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面表达的免疫检查点蛋白。可以和TIGIT结合的配体有两个，CD155（PVR）和CD112（PVRL2，nectin-2），它们在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的抗原呈递细胞都有表达。

TIGIT已成为继PD-1/PD-L1、CTLA-4之后备受关注的新兴免疫检查点，目前全球有不少药企进入此赛道，其中不乏国际巨头，但尚无针对该靶点的药物获批上市。

此次GSK引进的EOS-448是一款具有多重作用机制的抗TIGIT单克隆抗体，包含一个Fc结构域，能够结合FcγR效应细胞。

具有多种作用机制：

（1）抑制TIGIT与其配体CD155结合。

（2）与FcγR结合，触发促炎细胞因子释放，活化抗原提呈细胞，消耗TIGIT+ treg和耗竭T细胞。

EOS-448具有多重作用机制（图片来源：参考2）

EOS-448疗效：

2021年AACR会议上公布了EOS-448 的I期临床数据，研究共招募22例患者，评估了5种不同剂量EOS-448的治疗效果。通过分析患者的血液发现，被激活的免疫细胞数量增加，抑制抗肿瘤活性的免疫细胞水平下降。20例疗效可评估的晚期、难治性癌症患者中，1例实现确证的部分缓解，9例疾病稳定。研究中发现EOS-448治疗导致的最为严重的不良反应是全身性炎症，严重皮疹，但可耐受。

EOS-448疗效数据（图片来源：参考3）

TIGIT研发管线

除GSK外，目前罗氏、默沙东、百时美施贵宝等均已布局TIGIT靶点开发，并有相关数据公布。

罗氏（Roche）——tiragolumab

Tiragolumab是罗氏研发的一款靶向TIGIT的单克隆抗体，通过结合TIGIT，tiragolumab可阻断TIGIT与CD155的相互作用，潜在地增强机体的免疫反应。

在2020年ASCO年会上，tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验CITYSCAPE结果公布。研究表明，在中位随访10.9个月时，联合治疗组在PD-L1阳性（TPS>1%）NSCLC患者中达到37%的客观缓解率（ORR），优于对照组（21%）。而在PD-L1高表达的亚组（TPS>50%）中，联合治疗组效果更佳，ORR达到66%。

目前罗氏已启动了两项III期临床实验，评估tiragolumab联合阿替利珠单抗用于一线非小细胞肺癌以及广泛期小细胞肺癌的患者。

默沙东（Merck）——MK-7684

MK-7684为默沙东开发的抗TIGIT候选药物，已经进入Ⅱ期临床试验，主要评估MK-7684单药或与帕博利珠单抗联合用于转移性实体瘤的安全性，疗效和药代动力学。在2018年第33届SITC（癌症免疫治疗学会）年会上公布了其I期研究数据，有68例患者入组（34例患者为单药治疗，34例为联合治疗）。初步数据显示，MK-7684单药或与帕博利珠单抗联合使用具有良好的耐受性和可控的安全性。未发现剂量限制性毒性。在这两组中分别观察到1个PR（部分缓解）和8个PR，疾病控制率分别为35％和47％。

百时美施贵宝（BMS）——BMS986207

BMS-986207为BMS公司自主开发的靶向TIGIT的抗体药物，目前正在实体瘤患者中以单药或与PD-1靶向药Nivolumab（Opdivo）联用试验中被评估其安全性和有效性。

此外，国内也有多家药企正在布局TIGIT靶点，其中君实生物，百济神州、信达生物处于国产第一梯队。

君实生物—— JS006

JS006是君实生物自主研发的特异性抗人TIGIT的重组人源化 IgG4κ单克隆抗体。临床前研究结果表明，JS006可特异性阻断TIGIT-PVR 抑制通路，刺激杀伤性免疫细胞活化，分泌肿瘤杀伤性因子。此外，多项临床前试验结果显示，抗TIGIT抗体与抗PD-1/PD-L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用，两者结合有望增加癌症患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。

百济神州——BGB－A1217

BGB-A1217为百济神州开发的一款靶向TIGIT的人源化IgG1抗体。该药临床前数据在2021AACR年会上首次发布，数据亮眼。较国内同靶点单抗，活性更强。亲和力高且存在Fc段效应功能，单药或联合抗PD-1单抗均可促进免疫应答发挥抗肿瘤疗效。

信达生物--IBI-939

IBI-939是信达生物开发的一款重组全人源抗TIGIT单克隆抗体，可以直接结合TIGIT，阻断TIGIT与CD155结合产生的免疫抑制，解除T细胞及NK细胞的抑制和耗竭，进而促进T细胞及NK细胞介导的抗肿瘤效应。2020 年 5 月，信达启动 IBI939 单药或联合达伯舒在晚期肿瘤受试者中的 Ia/Ib 期临床研究，后续临床结果值得关注。

TIGIT为何成热门靶点？

而随着PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用不断扩大，其局限性也日益凸显，大多数患者仍然会出现效果不显著、原发性或获得性耐药等问题。因此，探索下一代免疫检查点或寻找与现有靶点PD-1或CTLA-4的联合用药方案已成为研发的热门方向。

TIGIT、LAG-3、TIM-3、OX40等新兴免疫检查点渐渐崭露头角。众多新兴靶点中，为何TIGIT能脱颖而出？这要从对免疫检查点抑制剂的作用机制谈起。

最新研究表明，除了在肿瘤中起作用以外，免疫检查点在生成成熟T细胞的过程中也起到重要作用。在淋巴结等淋巴组织中，初始T细胞在抗原呈递细胞的刺激下，复制并活化成为效应T细胞。PD-L1在这一过程中也起到调控作用。免疫检查点抑制剂能够提高记忆T细胞的生成数目。而这些细胞具有干细胞的特征，它们不但可以不断增殖，而且是分化为效应T细胞的主力。

免疫检查点抑制剂作用机制（图片来源：参考5）

PD-1和TIGIT在这些具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达。而像LAG-3，TIM-3 ，OX40等其它检查点蛋白并没有在这些细胞中表达。因此，同时靶向PD-L1和TIGIT，在逆转传统的T细胞耗竭以外，还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而产生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的效果，事实也确实如此。因此TIGIT成为炙手可热的免疫新兴靶点。

TIGIT在发现后仅10年，就已经作为免疫治疗的靶点进入临床试验。

随着对TIGIT介导的免疫反应调节研究的深入，将有助于针对癌症患者进行TIGIT阻断剂的优化组合策略设计。TIGIT将成为癌症乃至其他疾病患者的合适靶标，我们热烈期盼正在或即将进行的临床试验给我们带来的惊喜。

值得注意的是，目前的临床实验更多的针对于实体瘤，但临床前研究提示可能有效的急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤的临床实验相对较少。在血液疾病中，除霍奇金淋巴瘤外，似乎均对PD-1单抗治疗敏感性较差，因此在接下来的市场布局中，我们可能逐渐会看到TIGIT在血液疾病中崭露头角。

参考内容：

1. iTeos Therapeutics and GSK announce development and commercialization collaboration for EOS-448,an anti-TIGIT monoclonal antibody,enabling novel next-generation immuno-oncology combinations.

2. Preliminary data from Phase I first-in-human study of EOS884448, a novel potent anti-TIGIT antibody, monotherapy shows favorable tolerability profile and early signs of clinical activity in immune-resistant advanced cancers. Retrieved June 14, 2021, from https://www.iteostherapeutics.com/sites/default/files/2021-04/TIGIT%20poster%20AACR%202021_final%20210325.pdf.

3. Adam Feuerstein April 11, 2021.

4. 2021AACR，AFc-competent anti-human TIGIT blocking antibody BGB-A1217 elicitsstrong immune responses and potent anti-tumor efficacy inpre-clinical models.

5. ASCO 20 Roche Analyst Event. Retrieved June 3, 2020, from https://www.roche.com/dam/jcr:f5e7c03b-8c92-4c3d-9279-c966910df429/en/irp20200529.pdf.