文章來源於學術頭條

撰文：ZS

編審：王新凱

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種起病隱匿的、慢性進行性發展的中樞神經退行性疾病，是全世界最常見的癡呆症形式，約佔所有癡呆症病例的 50%-70%。

世界衛生組織（WHO）預計 2030 年癡呆症患者總數將達到 8200 萬，2050 年將達到 1.52 億。我國 AD 患者已經超過 600 萬人，預計到 2050 年患病人口將超過 2000 萬，是世界上 AD 患病人口最多、增長速度最快的地區。AD 會使患者陷入失去記憶的煩惱，給患者、家庭、社會和醫療都帶來沉重負擔！

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長期以來，人們對於阿爾茨海默病的起源及發病機制進行了大量的研究，但是目前仍舊不清楚其中的病因，只有兩種經典的假說，β 澱粉樣蛋白以及 τ 蛋白假說廣泛流傳。然而長期以來，衆多科學家及醫藥機構圍繞 β 澱粉樣蛋白以及 τ 蛋白假說進行了大量的藥物研發，投入了數百億美元的資金，卻無一例外全部失敗。這不經讓人懷疑，阿爾茨海默病是否存在其他的發病機制？

近日，澳大利亞柯廷大學科廷醫學院 David Groth 博士等人提出了關於阿爾茨海默病發生的新機制。他們認爲，經典的應激反應通路 —— 下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸（HPA）可能是大腦神經病變及阿爾茨海默病的核心驅動因素。

具體來說，David Groth 博士提出，人類年齡的增長以及慢性生活壓力的積累會使 HPA 軸失調，糖皮質激素水平升高，小膠質細胞異常，誘發大腦慢性炎症及大腦神經毒性發生，最終導致阿爾茨海默病的發生。

該文章以 “Chronic stress and Alzheimer’s disease： the interplay between the hypothalamic–pituitary–adrenal axis， genetics and microglia” 爲題，發表在最新一期的 Biological Reviews 期刊上。

對於這一結論，本文通訊作者、科廷大學 David Groth 博士表示：“我們所知道的是，慢性壓力確實會影響我們體內的許多生物途徑。暴露於慢性壓力與影響身體對這種壓力的反應的途徑之間存在密切的相互作用。這些通路中的基因變異會影響大腦免疫系統的行爲方式，從而導致功能失調。在大腦中，這導致了正常大腦過程的慢性中斷，增加了隨後神經退化和最終癡呆症的風險。”

慢性壓力與阿爾茨海默病密切相關

阿爾茨海默病是一種常見的慢性進行性神經退行性疾病，是全球最常見的癡呆症，患者往往表現爲認知功能下降、行爲異常，語言和身體能力下降以及最終死亡。

此前，人們在阿爾茨海默病患者大腦中觀察的主要神經病理學特徵就是 β 澱粉樣蛋白的積累、τ 蛋白神經元纖維纏結、腦代謝減退、神經炎症以及神經元死亡。神經影像學的進展進一步揭示，上述神經病理學改變在患者出現臨牀症狀前的幾十年前就已經開始積累了。

隨着阿爾茨海默病的臨牀試驗持續失敗，人們一直在嘗試新的試驗設計，針對無症狀或早期認知障礙患者進行干預。因此，瞭解風險因素對於疾病進展的影響對於阿爾茨海默病干預的時機和有效性至關重要。

目前越來越多的證據表明，早年間的慢性社會心理壓力是認知能力下降的重要風險因素，並且在促進阿爾茨海默病大腦病理學改變及退行性神經病變上發揮了重要作用。

一般情況下，當人體杏仁核檢測到壓力刺激時，會立即激活交感神經系統，促進腎上腺素的釋放，產生 “戰鬥或逃跑” 的反應。而當長期處於壓力刺激時，人體內的下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸（HPA 軸）就會被激活，並促進一種糖皮質激素皮質醇的釋放。

我們都知道，糖皮質激素的過度釋放會引發一系列的不良反應，包括體重增加、免疫功能下降、抑鬱、高血糖、高血壓、骨質疏鬆、血脂異常、糖尿病等等。而皮質醇主要參與體內壓力反應、葡萄糖代謝、炎症反應、心血管功能以及精神和情緒狀態的改變。

HPA 軸和皮質醇水平的失調與許多疾病密切相關包括阿爾茨海默病，並且受年齡的影響。1978 年，Landfield 教授等人提出，慢性壓力導致的皮質醇水平失調會促進大腦加速衰老。

雖然慢性壓力、失調的 HPA 軸和認知能力下降之間的關聯非常密切，但是這其中的分子機制此前並不清楚，糖皮質激素（包括皮質醇）水平的增加可能通過多種機制導致認知能力的下降，因爲它與大腦萎縮、β 澱粉樣蛋白、τ 蛋白的積累以及大腦中主要的免疫細胞小膠質細胞介導的神經炎症增加有關。

慢性壓力誘導阿爾茨海默病背後的機制

全基因組關聯研究（GWAS）發現，與阿爾茨海默病相關的基因中，60.5% 在小膠質細胞中表達。因此，更好地瞭解阿爾茨海默病患者大腦中小膠質細胞的功能對於推進阿爾茨海默病潛在療法的進步不可或缺。

小膠質細胞是大腦中常駐的免疫細胞，參與吞噬及細胞因子和神經營養因子的生成，對於人類記憶的形成和大腦神經發生密切相關。此前，人們普遍認爲，在阿爾茨海默病早期的過程中，小膠質細胞能夠吞噬和清除 β 澱粉樣蛋白。不過，隨後的研究發現，小膠質細胞具有很強的異質性，具有 M1（促炎）和 M2（抗炎）2 種狀態。

近年來，隨着阿爾茨海默患者大腦 TSPO 神經影像的廣泛研究，人們發現，阿爾茨海默病患者早期大腦中的小膠質細胞會隨着 β 澱粉樣蛋白活化，長期活化的小膠質細胞隨後會誘導神經元纖維纏結以及認知下降。這些研究表明，小膠質細胞在促進 β 澱粉樣蛋白和 τ 蛋白積累，推動認知功能下降方面發揮着關鍵作用。

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這些研究表明，改變小膠質細胞的功能是阿爾茨海默病患者大腦衆多改變的基礎。

而越來越多的證據表明，小膠質細胞的功能障礙與慢性壓力密切相關，先前暴露於慢性壓力是促使小膠質細胞發揮神經毒性功能的關鍵因素。

慢性神經炎症是神經退行性疾病的一個標誌性特徵，其中小膠質細胞不再能夠有效清除 β 澱粉樣蛋白或提供神經營養支持，而是產生神經毒性促炎細胞因子。

小鼠研究表明，暴露於長期慢性壓力刺激後，小膠質細胞會釋放大量的大腦炎症刺激因子，例如腫瘤壞死因子 -α 等。而這種炎性反應可以用外源性糖皮質激素使用重現。同時，阻斷糖皮質激素受體可以抑制促炎因子的釋放。這意味着，小膠質細胞介導的神經炎性反應可能是通過糖皮質激素途徑發生的。

這也印證了先前在重度抑鬱症背景中提出的 “兩次打擊假說”，即早年經歷的壓力會導致小膠質細胞進入 “啓動” 狀態，導致神經毒性細胞因子的增加，並在生命後期暴露於二次刺激時改變結構造成更嚴重的小膠質細胞反應。

在此基礎上，David Groth 博士等人提出了一種更完善的假設：阿爾茨海默病中的級聯反應開始於 β 澱粉樣蛋白的積累，然後是長期活化的小膠質細胞，這些小膠質細胞會驅動過度磷酸化 τ 蛋白的積累。而慢性壓力或創傷會通過 HPA 軸以及糖皮質激素途徑促使小膠質細胞長期活化並進入促炎階段，而當暴露於 β 澱粉樣蛋白的二次刺激時，釋放大量的炎症因子並驅動磷酸化 τ 蛋白的積累，從而推進阿爾茨海默病的發生。

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總體而言，慢性壓力越來越被認爲是阿爾茨海默病中認知能力下降的危險因素。其中，HPA 軸和皮質醇分泌異常可能是介導慢性壓力與阿爾茨海默病的橋樑。不過其中的具體機制尚未完全瞭解。本文中，David Groth 博士結合先前的研究提出了一種可能的機制，即慢性壓力導致小膠質細胞過度活化進入促炎狀態，在 β 澱粉樣蛋白的刺激下，釋放大量的炎症因子，驅動 τ 蛋白積累，推進阿爾茨海默病發生。

而當今社會，隨着工作和生活節奏的加快，越來越大的生活壓力不同程度的影響着每個人的身心健康。識別慢性應激與阿爾茨海默病之間關聯的分子機制，以及識別可能導致這種關聯易感性的遺傳因素，可能有助於確定新的治療靶點以及實施針對慢性應激管理的策略。

參考資料：

https：//onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/brv.12750

https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/w-iot062121.php