熬夜打工，小心猝死：你的心臟也在拒絕加班

心臟有着全世界最慘烈的工作模式：007×365。你在“996”的時候，你的心臟也在不聲不響地陪你加班。這個老實的器官很少發聲，但回頭討要起“加班費”來，可能直接會問你“要命”。

撰文 | 孫琳鈺

審校 | Clefable、二七

社會高速運轉，不管是外賣小哥、程序員還是演員藝人、醫護工作者，各行各業中猝死事件都屢見不鮮。猝死事件中約80%爲心源性猝死，除本就患有心血管疾病的高危人羣外，熬夜加班導致睡眠不足，也讓越來越多看似健康的人暴露在出現惡性心律異常的危險中。

現代醫學認爲熬夜會擾亂人體的自主神經系統和內分泌系統，從而導致包括心臟在內的諸多器官的功能紊亂。近日，在一篇發表於《自然·通訊》的論文中，英國醫學研究委員會劍橋分子生物學實驗室（MRC Laboratory of Molecular Biology）的研究人員提出了熬夜誘發心律異常事件的新機制。他們發現，除了受神經和內分泌系統的調控外，心臟也有一個獨立的“生物鐘”。如果熬夜打亂了心臟的晝夜節律，可能會直接導致心臟功能紊亂。

心肌細胞的一天

自然狀態下，人一天中的心率是有明顯起伏的。早晨起牀時心率往往較快，可達90~100次/分鐘；情緒緊張或激烈運動時可達200次/分鐘；而晚上深睡眠時心跳會降至50~60次/分鐘，大約只有火力全開狀態下的30%~50%，這也算是心臟“忙裏偷閒”的時間。

過去認爲，心臟的這種節律主要受到自主神經系統的調控。交感神經會在清醒時興奮加快心跳，副交感神經在睡眠時興奮能抑制心跳，二者相互平衡制約來適應生理活動需求。然而，在新生小鼠的原代心肌細胞和離體心臟中，科學家卻分別觀察到了其放電頻率和心跳存在着明顯的12小時週期變化。在沒有自主神經系統調控的培養皿裏，規律變化的放電頻率意味着心肌細胞有着自主的節律。

細胞內的晝夜變化

心肌細胞經過興奮-收縮耦聯，將起搏細胞傳來的電信號轉化爲機械收縮。因此，心肌細胞的活動直接依賴於細胞內外的離子（K+、Na+等）濃度差。

科學家首先在小鼠的心肌細胞中觀察到，對電生理活動非常重要的K+、Na+和Cl-丰度（細胞內的相對離子濃度）確實有明顯的晝夜節律變化，這會直接影響心臟細胞的電生理活動。同時，研究人員察覺到，離子丰度的變化可能是在呼應另一種分子的晝夜節律。

果不其然，研究人員檢測到心臟細胞中的可溶性蛋白也有非常相似的丰度振盪，只不過蛋白的振盪節奏與離子完全相反：當細胞中可溶性蛋白丰度達到頂峯時，細胞中的離子丰度反而達到低谷。數據表明，離子濃度差變小也往往伴隨着心肌細胞和離體心臟的興奮。

細胞活動、離子丰度和蛋白質丰度都在晝夜變化，它們到底有什麼樣的關係呢？

幕後調控者

有研究表明，人體內約20%的蛋白質在一天中會有明顯的濃度變化。蛋白質屬於生物大分子，其含量波動對細胞滲透壓的影響是巨大的。當細胞內的蛋白質合成增加時，其內部的物質濃度快速上升，理論上有可能導致大量水分滲入，進而脹破細胞。而實際上細胞體積在一天內不會有明顯的變化——這也是細胞工作的重要基礎。研究人員認爲，這其中一定有補償機制來應對蛋白質濃度的晝夜節律，對象很有可能就是細胞質中“充裕”的鉀離子。

爲了證實猜想，科學家首先鎖定了調控蛋白質合成的重要分子：哺乳動物雷帕黴素靶蛋白複合體（mTORC）。研究人員證實，mTORC在心臟成纖維細胞中確有規律性變化。

接着，研究者發現在mTORC活性升高時，細胞開始合成蛋白，可溶性蛋白含量會升高。此時，心臟細胞內產生的分子擁擠（molecular crowding）現象激活滲透壓調節通路，促進鉀離子的外流和鈉離子的內流。當mTORC活性降低時，可溶性蛋白含量會降低，細胞內外的鉀離子和鈉離子濃度又會發生改變，如此往返，形成了心臟的晝夜節律。接着，在體外培養的心肌細胞、離體心臟、在體心臟中，科學家證實抑制mTORC均能平息心跳的晝夜節律。

基於多重驗證，研究人員提出了心肌細胞自主變速的新機制：白天裏，分泌的大量蛋白質激活滲透壓平衡機制，使細胞內離子丰度下降，心肌細胞也因此更容易興奮，正好適應旺盛的活動需求。晚上正相反，蛋白合成減少，離子丰度回升，心肌細胞不容易興奮，更趨於“休息”的狀態。

心有餘而力不足

心肌細胞自主晝夜節律機制的發現爲心率失常的病因提供了新的解釋。在上夜班時，人體心肌細胞膜兩側的鉀離子濃度差變大，興奮性差，可能無法響應神經系統傳來高強度的興奮信號，並因此發生心律不齊。這就類似於到了晚上辦公樓開始限電，心肌細胞沒有條件再高負荷地工作了。

論文的第一作者約翰·奧尼爾（John O‘Neill）指出，“危及生命的心律異常事件（如心律不齊、猝死）高發於特定的時間點和特定的人羣中。我們認爲在上夜班時，心臟的晝夜節律與大腦傳遞的信號步調有異，（在深夜）我們的心血管系統可能無法應對日常工作壓力下的功能需求，這可能是熬夜的人心臟更容易出現問題的原因。”

研究人員認爲，這種蛋白和離子變化的規律廣泛適用於所有真核細胞。因此，這項研究也能幫助我們理解其他依賴電生理活動的細胞（如神經細胞）中的晝夜節律。

不要熬夜

生命的演化在於不斷地適應環境，而晝夜節律是地球上大多數生物都遵循的基本法則。細胞節律領域的先驅，第一個哺乳動物時鐘基因CLOCK的發現者，神經科學家約瑟夫·高橋（Joseph Takahashi）曾指出，實際上“體內幾乎每個細胞都包含一個生物鐘”。多年來，節律生物學研究揭示了存在於人體神經和內分泌系統、代謝系統（如肝、胰腺、腎等）、心血管和免疫系統等組織和細胞，甚至腸道菌羣中的節律性振盪活動。這種普遍性，結合無數臨牀統計和病理研究，反覆而清晰地向人們傳遞着一條忠告：不要熬夜加班！保持健康規律的生活方式非常重要。