BA.2.12.1解析｜超強免疫逃脫：刺突變異重拾德爾塔“手藝”

奧密克戎子變體BA.2.12.1正在美國崛起。就在2個月前，美國剛剛經歷了奧密克戎BA.1/2“疫情海嘯”。外界預測，新近的大量感染帶來的人羣高抗體水平會讓美國疫情稍作停息，但沒想到新的一輪來得如此迅猛。

約翰斯·霍普金斯大學最新公佈的數據顯示，當地時間5月18日美國新增新冠確診病例突破二十多萬大關，達到20.8萬例，遠超一週前的約9萬例單日均值，已接近美國德爾塔浪潮高峯時的水平。當日美國新增死亡943例，也遠高於之前一個月日均死亡300左右，上漲了近3倍。

BA.2.12.1在海外掀起波瀾的同時，也已悄然輸入國內。5月16日，《中疾控週報》（CDC Weekly）披露了我國首例BA.2.12.1境外輸入病例：4月23日，非洲肯尼亞起飛的國際航班KQ880抵達廣州，所有旅客均被轉移至隔離酒店進行14天常規醫學觀察和常規核酸檢測。4月27日，該航班一名27歲中國男子核酸檢測陽性，基因測序確定爲奧密克戎子變體BA.2.12.1。

爲何BA.2.12.1能夠在美國重燃疫情，快速替代BA.2，甚至被認爲可能影響全球疫情走勢？衆多研究指出BA.2.12.1刺突蛋白上埋藏着重要線索：L452Q突變。

L452位點是奧密克戎BA.1、BA.2子變體所沒有、而德爾塔變異株所擁有的刺突蛋白突變位點。這意味着奧密克戎變異株在強大的正向選擇壓力下，在刺突蛋白基因上出現了與德爾塔毒株的趨同進化。

刺突蛋白上的變異之所以尤其值得關注，因爲刺突蛋白在新冠病毒進入人類細胞中起到了關鍵作用：刺突蛋白能結合人類細胞的ACE2受體，跨過細胞膜侵入，是打開細胞大門的“鑰匙”，也是mRNA疫苗和抗體藥物設計的主要靶標。

BA.2.12.1具有強大的免疫逃逸能力。美國俄亥俄大學最新的研究顯示，用BA.1、BA.2感染後康復人羣的血清和接種2針或3針mRNA疫苗人羣血清中的中和抗體做測試，發現相比奧密克戎傳播最廣的子變體BA.1、BA.2， BA.2.12.1具有更強的抗性。

除了免疫逃逸能力外，研究顯示BA.2.12.1的刺突蛋白還具有更強的傳染性、處理能力和細胞融合。

刺突蛋白上的L452Q突變

根據進化樹分析，BA.2.12.1的出現時間應該是2021年末到2022年初，出現地點大概率是美國，截至4月全球上傳的BA.2.12.1序列97%來自美國。

BA.2.12.1的刺突蛋白結構圖。

要理解BA.2.12.1出現L452Q意味着什麼，首先得了解刺突蛋白。

刺突蛋白，是新冠病毒與人體細胞受體結合並進入宿主細胞的重要結構。由於刺突蛋白也是中和抗體和T細胞針對的對象，因此刺突蛋白受到的正向選擇壓力格外大，變異頻繁。

刺突蛋白共有1273個氨基酸位點，由相對中間的681位點將其分爲S1和S2兩個亞基。S1亞基由N端結構域和受體結構域（receptor-binding domain， RBD）構成，S2亞基由融合肽（FP）、內部融合肽（IFP）及兩個七肽重複區組成。

新冠病毒顆粒通過刺突蛋白的S1亞基RBD結構域與ACE2受體結合後錨定在人體細胞上。細胞上的跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）能夠激活新冠病毒入侵細胞。在TMPRSS2作用下S1亞基被切割，暴露出S2亞基中的FP，啓動膜融合並進一步將病毒釋放到宿主細胞中。隨後病毒ssRNA附着在覈糖體上進行復制和蛋白的翻譯並進一步的加工包裝成新的病毒，在釋放後造成感染的擴散與宿主細胞的損傷並激活免疫系統。

考慮到受體結構域（RBD，319至537之間）是刺突蛋白與ACE2受體結合的區域，這部分的突變可能影響免疫逃逸能力和受體親和能力，因此這部分的突變格外受到病毒學家的關注。452位點便位於受體結構域（RBD）。

如果說452指的是刺突蛋白的位置，那麼兩個字母L和Q指的是相應的氨基酸。蛋白質由20種氨基酸構成，其中L指的是突變前的氨基酸是亮氨酸，R代表了突變後的氨基酸類型是谷氨醯胺。L452Q的完整意思就是刺突蛋白位點452的亮氨酸突變成了谷氨醯胺。

奧密克戎席捲全球的浪潮可分爲兩部分：BA.1主導前期，之後BA.2迅速取代前者。病毒學家Stegger等人的研究發現BA.2能夠重新感染新近從BA.1感染中康復的患者，因爲BA.2擁有幾個關鍵突變，使其有別於BA.1譜系，包括T191、L24S、A25/27、V213G、T376A和R408S。而這些關鍵突變使得全球新冠感染者飆升。

而近期，BA.2譜系下BA.2.12.1則正在續寫BA.2取代BA.1的劇本。BA.2.12.1是Pango命名法下的名稱。Pango命名前面的英文字母代表屬於某一個支系，後面的點和數字代表來源於前面支系的第幾個子代分支。BA.2.12.1意味着其爲奧密克戎譜系第2分支下的第12個子分支下的第1個孫分支。

免疫逃逸能力

BA.2.12.1相比其祖先BA.2的最大不同在於L452Q突變。值得注意的是，L452位點的突變是上一個被世衛組織定義爲“關切變異株（VOC）”德爾塔變異株所擁有，而奧密克戎BA.1、BA.2所不具備的。

北大謝曉亮團隊的研究顯示，BA.2.12.1相對於BA.1具有更強的受體親和力。與BA.2相比，BA.2.12.1對已接種三針疫苗的受試者血清表現出了更強的中和抗體逃逸能力。

謝曉亮團隊還篩選出了共1640種受體結構域中和抗體，其中614種是從BA.1康復者血清中分離的抗體。研究者測試了它們針對奧密克戎各變異株的中和能力。

論文表示，疫苗接種+BA.1感染史主要激活原始株誘導的體液免疫記憶，並主要產生對原始株和BA.1有交叉免疫保護的中和抗體。這些具有交叉免疫保護的中和抗體很容易被刺突蛋白L452位點的突變所逃逸，比如擁有L452Q 突變的BA.2.12.1，以及擁有L452M突變的BA.2.13和擁有L452R突變的BA.4/BA.5等。

這也解釋了L452位點的突變在奧密克戎各亞譜系子變體中頻繁出現，其實爲了應對BA.1感染康復者的免疫壓力。

俄亥俄大學團隊的研究則選取了接種過2劑、3劑mRNA疫苗的醫護工作者的血清，測試了BA.2.12.1與BA.1和BA2病毒的免疫逃逸能力，結果發現BA.2.12.1具有更強的中和抗體抗性，逃逸能力更強。

具體來說，接種2劑疫苗的醫護工作者血清對BA.1、BA.2的中和抗體滴度相比原始毒株下降了20倍，而對BA.2.12.1的中和抗體滴度相比原始毒株更是下降了36倍。

接種3劑疫苗的醫護工作者血清對BA.2的中和抗體滴度相比原始毒株下降了2.9倍，而對BA.2.12.1的中和抗體滴度相比原始毒株更是下降了3.7倍。

更強的免疫逃逸能力，意味着接種了疫苗或者之前感染了奧密克戎BA.1、BA.2毒株之後，仍有可能再次被BA.2.12.1感染。

美國CDC稱，美國一些早期證據表明BA.2.12.1比BA.1/BA.2有着更強的免疫逃逸能力和更快的傳播速度。奧密克戎被認爲是迄今爲止最具傳染性的新冠變異毒株，BA.2.12.1是BA.2變異毒株的下一代。BA.2傳播力至少比BA.1高30%。據CNN報道，BA.2.12.1的傳播力估計比其前身BA.2還要高23%至27%。