界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

重磅交易的數量從每月一起到一日兩起，這一變化在ADC（抗體偶聯藥物）領域大約只用了一年的時間。

10月20日，跨國藥企默沙東、GSK（葛蘭素史克）分別從日本藥企第一三共、國內藥企翰森製藥購得ADC產品。當日，默沙東的“舊愛”科倫博泰停牌。週末一過，後者的母公司科倫藥業公告，其兩款臨牀前ADC遭默沙東退貨。

再往前看，ADC領域的賣方名單越來越長，既有科倫、石藥這樣的傳統大藥企，也有映恩生物、宜聯生物、禮新醫藥、百力司康等專注於該領域的年輕biotech（生物科技公司）。買方則包括默沙東、阿斯利康、輝瑞等老牌MNC（跨國公司），BioNtech（百歐恩泰）、百濟神州等國際新貴，以及華東醫藥、齊魯製藥、浙江醫藥等正在創新轉型的國內老玩家。

可以發現，除了交易日漸頻繁，這一領域中，中國藥企的身影越來越多，被“挑中”的產品也逐漸從HER2等已被充分驗證過的經典靶點，轉向新靶點潛在的First-in-class（同類首個）、Best-in-class（同類最優）。

在這場ADC掀起的巨浪中，可以窺見新藥領域的一瞬。牌桌上的MNC和一衆國內biotech，以及身後的CDMO公司（醫藥研發生產外包組織）有着不同的處境和考量。

MNC補貨，biotech出海

經過一輪剝離整合，創新成爲MNC的共識。而隨着專利懸崖逐漸逼近，各家都在衆多新興療法中尋找下一個重磅炸彈。將所有人的視線帶入ADC領域的是阿斯利康引進自第一三共的Enhertu（德曲妥珠單抗，中文商品名：優赫得）。

這款靶向HER2的ADC分別於2019年和今年2月在美國、中國獲批。其在頭對頭III期試驗中擊敗羅氏的前輩產品Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，中文商品名：赫賽萊），一舉改變了HER2陽性乳腺癌的競爭格局。隨後，該藥的適應證還拓展至胃癌、結直腸癌、肺癌等大癌種。

實際上，Enhertu已經是第三代，而非首款ADC產品。早在20多年前，輝瑞的第一代ADC Mylotarg就在美獲批。不過，由於當時連接子（linker）不穩定導致非靶向毒性，該產品在2010年退市。此後，除了羅氏、Seagen等藥企外，各家都進展寥寥，或離開該賽道。

因此，當新一代ADC再度亮相時，MNC的首選並非自研追上，而是在全球範圍內搜索優質標的，補上這一領域的佈局。

而對於國內biotech來說，ADC更像是一份自己擅長的考卷。

在此前一段時間，fast-follow（快速跟隨）是不少國內創新藥企的研發策略。這種在國外藥企身後一擁而上、亦步亦趨的方式讓國內新藥研發領域看似熱鬧，但實則競爭力有限。

典型的例子是，新冠疫情期間，新療法mRNA火熱，國內不少公司也收穫大額融資，頻頻更新進展，但囿於基礎研究、工藝積累，最終的結局遠低於市場預期。反而是在這一領域深耕已久的BioNTech、Moderna（美德納）借新冠疫苗一舉成名，股價和業績齊飛。

相較之下，ADC領域“更適合”中國biotech的原因在於，不少業內人士表示，當下ADC並非“從0到1”的創新，而是“從1到99”的優化、改進。

ADC藥物由抗體、連接子、毒素三部分組成，研發關鍵之一是將連接子與抗體進行偶聯。當下，第三代ADC藥物的技術突破在於從隨機偶聯發展成定點偶聯，提高了藥物的抗體偶聯比（DAR）均一性，從而降低了非治療性毒副作用，拓寬了藥物治療窗口。

未來，該領域的發展方向在於篩選新的毒素，及配套連接子、偶聯方式。東曜藥業是國內較早研發ADC藥物的玩家。公司CEO兼執行董事劉軍向界面新聞表示，ADC與抗體藥物不同的是整體的工藝投入變化，其要求遠高於抗體，需要大量高端人才和更多經驗積累，這是國內比較擅長的方面，也是目前國內ADC研發火熱，且取得了一定成效，被MNC認可的原因。

除了掘金的藥企，身爲賣水人的CDMO自然也不會缺席。

由於ADC研發生產工藝複雜，生物偶聯藥物開發的外包率約爲70%，遠高於其他生物製劑34%的外包率。2021年6月，榮昌生物的原研ADC愛地希（維迪西妥單抗）在國內獲批，成爲首款國產ADC。同年，多家公司就在該領域的CDMO業務上有所動作。

其中，藥明合聯成立於當年5月。其“含着金鑰匙出身”，兩大股東分別是生物藥CDMO龍頭藥明生物，及藥明康德全資子公司小分子CDMO合全藥業。這也使它成爲業內唯一同時握有小分子毒素、連接子和抗體生物藥的公司。

同時，前述東曜藥業正式轉型，成爲完全的ADC CDMO服務商。其自身提供單抗生產與ADC藥物CMC（化學成分、生產與控制）工藝開發、偶聯、製劑灌裝等服務，小分子毒素和連接子由合作伙伴皓元醫藥等公司提供。由biotech孵化而來的還有榮昌生物的邁百瑞、信達生物的夏爾巴生物等。

另一類玩家則是其他尋求突破的老牌CDMO，如小分子CDMO公司博騰股份、凱萊英等。

當下，建廠擴產以接住未來的訂單成爲各家的主要任務之一。其中，藥明合聯和邁百瑞分別於今年7月遞交港股招股書、今年6月在創業板過會，融資擴產。今年9月，藥明合聯位於無錫的新商業化廠房啓動GMP（良好生產規範）生產，將實現產能翻番。

一個月後，東曜藥業的全球研發服務中心正式落成並投入運營。據劉軍介紹，全球研發服務中心投入使用將大大提升公司的工藝開發能力，例如細胞株構建。同時，將工藝開發集中到全球研發服務中心也將釋放廠區內GMP商業化生產的一些潛在產能。目前，東曜藥業具備抗體原液年產能30萬升，製劑年產能2000萬支；ADC原液年產能600公斤，製劑年產能超過500萬支。

百邁瑞則在招股書中表示，目前擁有2.7萬L細胞培養體積的生物反應器，以及滿足商業化需求的ADC偶聯反應釜。

更看重“差異化”研發

不過，在當下烈火烹油的ADC領域，上述三種角色的考量略有差別。

一方面，從MNC和biotech買賣雙方的角度而言，產品的差異化和與雙方管線的匹配程度成爲考量的重點。前者決定了產品的市場競爭力，後者對MNC來說是能在多大程度上維持本身的優勢領域，對biotech來說則在一定程度上意味着大廠將對授權產品花費多大的心力。

這從默沙東重金加碼ADC就可見一斑。其重磅產品K藥的一些關鍵專利將在2028年到期。而ADC本質上來說是一種更精準的化藥，因此未來其與PD-1聯用將在一些適應證上取代當下的PD-1與化療聯用。這也讓ADC也成爲默沙東維持K藥王者地位的關鍵。

今年4月，美國食藥監局（FDA）批准了K藥聯合ADC產品Padcev用於一線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌，成爲首個獲批的“PD-1+ADC”的聯合療法。值得一提的是，Padcev是一款Seagen研發的Nectin-4 ADC。默沙東曾有意收購Seagen而後失敗，今年3月，後者落入輝瑞囊中。

首款出海的國產ADC愛地希或也基於類似的原因，其採用的是MMAE毒素。買方Seagen也一直在這一毒素上着力頗多，認爲該毒素與PD-1聯用效果比拓撲異構酶毒素平臺效果更明顯。

此外，作爲一種藥物類型，ADC技術可以開發的靶點頗多。biotech的產品本身還需要在各自的靶點上做得“又快又好”，纔可能從MNC身上借力，進入國際市場，否則甚至面臨被拋棄的命運。界面新聞從知情人士處獲悉，默沙東此次終止的科倫博泰兩項臨牀前ADC，與默沙東後買進的第一三共產品靶點存在重合。

而從今年下半年的數起交易來看，映恩生物、宜聯生物、第一三共、翰森製藥被挑中的管線均佈局在B7H4、HER3、B7H3、CDH6等新靶點上，熱門靶點HER2、TROP2、CLDN18.2已難在交易中出現。

丁香園insight數據庫顯示，第一三共在HER3、CDH6靶點，翰森製藥在B7H4靶點上分別是進度最快的公司。宜聯生物雖然在HER3靶點上稍稍落後，但其TMALIN技術平臺也頗受業內關注。

另一方面，對於“通喫”的CDMO來說，更重要的事情是淘金者能在這座富礦上停留多久？

畢竟，上一座富礦CGT（細胞基因治療）也引來了不少公司佈局。早在2017年，藥明康德成立全資子公司藥明生基，率先佈局CGT業務。博騰股份、金斯瑞生物、康龍化成等國內CXO龍頭隨後紛紛跟進。但截至目前，這一業務的前景並不明朗。今年3月，藥明生基更是關閉了位於上海臨港的生產基地。

在ADC熱潮的可持續性上，劉軍認爲，從技術的成熟度上說，相比於CGT，ADC領域距離第一個產品獲批又發展了20多年。2018年之後，每年都有2-3個產品獲批，可見該類藥物的技術水平已經比前期好很多，業界公認其已經進入了一個比較穩定的上升期。從藥物類型上看，小分子毒素鏈接的除了抗體，還可以是多肽偶聯物、寡核苷酸偶聯物等各種類型的生物偶聯物，這也意味着廣闊的開發空間。

此外，也有業內人士告訴界面新聞，ADC產品不會像CGT一樣買到百萬的天價，相比之下，產品商業化上會容易一些，同時前者也不需要克服細胞療法“一人一藥”個體化的問題。

當下，在訂單方面，藥明合聯招股書披露，公司已完成兩個整體項目的程序驗證，並幫助準備提交BLA（生物製品執照申請）。東曜藥業則在今年中報中表示，截至今年6月末，其CDMO業務在手數量45個，同比增長96%，其中28個爲ADC，並獲得3個pre-BLA ADC項目。這意味着藥物獲批後，前述公司或將有項目進入大規模商業化生產階段。