2023年，醫藥領域最受關注的靶點莫過於GLP-1，最爲熱門的話題莫過於減肥藥。9月，在A股市場整體走低的形勢下，減肥藥概念股強勢逆襲，以常山藥業爲代表的一衆藥企股價狂漲。

業內猜測，這源於摩根大通上調了對減肥藥的銷售額預測——從330億美元升至1000億美元，從而側面帶火了全球減肥藥市場。

但GLP-1減肥藥也並非浪得虛名，從降糖再到減重，今年臨牀試驗發現，它們還可以減輕心力衰竭的症狀以及降低心臟病發作和中風的風險。因此，《科學》雜誌將GLP-1藥物評選爲2023年度十大科學突破，GLP-1藥物獲年度突破冠軍獎。

今年，減肥藥中最爲矚目的要數司美格魯肽。2021年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准諾和諾德研發的第二代胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽用於肥胖或患有至少一種併發症的超重成年人的長期體重管理。2023年前三季度，司美格魯肽在全球爲諾和諾德貢獻了142億美元收入。

特斯拉創始人馬斯克曾公開發帖稱自己靠注射該藥品成功減重；國內博瑞醫藥董事長“以身試藥”稱自己減重三十斤。儘管該董事長後續收到江蘇證監局的警示函，但減肥藥的熱度炒得越來越高。

在輿論的烘托下，司美格魯肽坐上了“減肥神藥”的寶座，GLP-1受體激動劑也成爲當下最爲熱門的靶點。GLP-1受體激動劑主要通過模擬腸道L細胞分泌激素GLP-1的生理作用，從而達到抑制食慾的效果。早期，人們發現GLP-1能降低人體血糖，於是一批以降糖爲目標的GLP-1藥物出現。

但是，司美格魯肽並非第一款將GLP-1受體激動劑首次與減重掛鉤的藥物。2010年，諾和諾德推出了人GLP-1類似物利拉魯肽，最初同樣被用於降糖，在2014年底，被美國FDA批准用於治療肥胖，需要一天注射一次。

從目前上市和在研藥物來看，減肥藥的長效化是明顯趨勢。與利拉魯肽相比，司美格魯肽、度拉糖肽等GLP-1類藥物只需要每週注射一次，GLP-1受體激動劑的作用時間大大延長。

而在研一些新的減肥藥，如GIPR抗體融合GLP-1的大分子AMG133甚至可以一月一次給藥。2022年11月7日，安進在AHA會議上報告了AMG133最新數據，每四周給藥一次，經過3次12周的治療，低劑量組體重降低7.2%，高劑量組體重降低14.5%。沒有觀察到明顯的副作用，大部分副作用爲輕度、暫時性的。

2023年11月8日，FDA批准了禮來研發的替爾泊肽注射液作爲減肥藥上市，禮來正式和諾和諾德在減重領域分庭抗爭，同時這也再次爲減肥藥的市場熱度添了一把柴。

值得注意的是，替爾泊肽是第一個也是目前唯一一個可激活GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激素受體的肥胖治療藥物，也就是說，這是一款GIP/GLP-1受體雙重激動劑。

目前認爲，GLP-1與GIP兩種腸促胰素的聯合給藥是一種具有潛力的治療策略。禮來公佈的SURMOUNT-1數據顯示，在最高劑量（15 毫克）下，使用替爾泊肽的人平均減重超40斤。禮來官網還提到，在一項臨牀試驗中，通過節食、鍛鍊和服用替爾泊肽來治療肥胖或超重以及與體重相關的醫療問題的人觀察到膽固醇的變化以及血壓和腰圍的減小。

此外，雙靶點、多靶點已經開始成爲研發新趨勢。據醫藥魔方數據顯示，截至2023年10月26日，共有340個GLP-1類藥物、123個雙/多靶藥物。GLP-1R/GIPR及GLP-1R/GCGR雙靶藥物在研數量最多。

國內來看，信達生物的瑪仕度肽是胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動劑。2023年10月，瑪仕度肽完成Ⅱ期臨牀，結果顯示該產品減重療效顯著、安全性優異。2023年12月，信達生物啓動了瑪仕度肽頭對頭司美格魯肽的III期臨牀試驗。

但是上述的藥物均爲注射型藥物，與口服型藥物相比，注射型藥物發揮藥效的時間更快，生物利用性高，但是口服型藥物更爲便利，患者依從性更高。尤其是對於降糖減重這類需要長期服用藥物的疾病而言，口服具有更多優勢。也就是說，口服減肥藥纔是大勢所趨。

截至2023年12月20日，全球市場上還沒有口服小分子GLP-1受體激動劑。不過已有許多藥企開始研究口服減肥藥，試圖在這一細分賽道奪得魁首。

諾和諾德的口服司美格魯肽片就是在原有司美格魯肽分子基礎上進行改進，促進該分子的胃內吸收，使得口服給藥後的司美格魯肽生物利用度大大增加，僅需每日服用一次，但同等效果下口服需要的劑量很大。

2023年5月，諾和諾德公佈了口服司美格魯肽片的IIIa期OASIS1研究數據，使用口服司美格魯肽（50mg）的人在68周後減重17.4%。

同樣，諾和諾德的老對手禮來也在佈局口服減肥藥。Orforglipron是中外製藥開發的一種可口服的小分子GLP-1R激動劑。2018年，禮來用5000萬美元從中外製藥拿到該產品的全球開發權和商業化權。Orforglipron的半衰期爲29~49小時，因而支持每日一次服藥，而且服用時不限制食物、水或其他藥物，可在餐前或餐後服用。

輝瑞也曾研發過口服GLP-1藥物——danuglipron，不過，2023年12月1日，輝瑞稱，由於觀察到不良反應發生頻率較高，終止danuglipron的研發。

國內來看，2023年11月，華東醫藥旗下杭州中美華東製藥有限公司研發的口服小分子GLP-1受體激動劑HDM1002片Ib期臨牀試驗在復旦大學附屬中山醫院Ⅰ期研究中心完成首例受試者入組及給藥。

臨牀前研究顯示，HDM1002片可強效激活GLP-1受體，具有強效的改善糖耐受、降糖和減重作用並且顯示出良好的安全性。2023年9月，HDM1002肥胖適應症的中國IND申請獲批。

2023年3月，聞泰醫藥GLP-1R激動劑VCT220的I期臨牀試驗申請獲國家藥監局批准，擬用於成人超重/肥胖患者的體重管理。VCT220是一種口服小分子胰島素樣生長因子1受體（GLP-1R）激動劑。

恆瑞也有一款口服GLP-1小分子HRS-7535在研，其肥胖適應症Ⅱ期臨牀已完成。根據恆瑞公佈的資料，HRS-7535只需每日服用一次，分爲15mg和30mg兩種規格。