本文原载于《中华结核和呼吸杂志》2018年第3期

黄甲综合征(yellow nail syndrome，YNS)是一种很罕见的临床综合征，典型的YNS三联征包括黄甲、淋巴水肿以及呼吸系统疾病；弥漫性支气管扩张、复发性胸腔积液是常见的呼吸系统受累的表现。虽该病罕见，但其在呼吸系统受累时的临床表现却是呼吸内科的常见情况，为提高对该病的认识，现报道我院呼吸科诊治的2例不同临床亚型的YNS，并结合相关文献分析如下。

典型病例

例1 男，60岁，因"咳嗽、咳痰8年，加重伴活动后气短1年"于2016年12月6日就诊。患者8年前出现上呼吸道感染后咳嗽加重，伴有黄白痰、黄绿色痰，多次外院就诊，胸部CT示双肺多发支气管扩张及支气管炎、双肺多发支气管扩张及肺部感染等(未见CT片，具体不详)，经抗感染治疗后(头孢类抗生素、左氧氟沙星等)咳嗽减轻、痰色变浅、痰量变少；无咯血及胸痛。1年前在上述症状加重时出现活动后气短，平地较快行走>1 km或步行上>2层楼即出现呼吸困难，在抗感染治疗后上述症状有所减轻，但日常生活部分受限，为进一步诊疗就诊我院。既往史：双手所有指甲变厚、变为晦黄色已20年，指甲生长缓慢，2～3个月修剪一次；因疑诊"甲癣"曾多次至当地皮肤科就诊，完善系列检查无明确的真菌感染证据，曾给予食醋浸泡、外用抗真菌药等均无效(具体不详)。个人史：无烟酒嗜好；不养宠物。体检：生命体征平稳，自然状态下指测氧饱和度(SPO2)为94%，双手指甲增厚，呈黄色，色泽晦暗(图1)。未见杵状指，浅表淋巴结未触及肿大，心脏、腹部未见异常，双肺散在湿啰音，未闻及干鸣音，双下肢不肿。系列辅助检查：血常规、尿常规、血生化、ESR、免疫球蛋白(Ig)定量、总IgE均正常：超敏C反应蛋白(hsCRP)为9.2 mg/L；抗核抗体(ANA)18项、类风湿因子、抗瓜氨酸抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)均(－)。痰培养：大量铜绿假单胞菌，可见厚荚膜。肺功能：FEV1/FVC为67.3%，FEV1为2.2 L，占预计值%为61.7%，给予沙丁胺醇后FEV1为2.07 L，占预计值%为57.9%，变化率为－6.2%；TLC为6.66 L，占预计值%为119.6%，RV/TLC为53.4%；DLCO为7.3 mmol·min－1·kPa－1，占预计值%为72.3%；提示为不可逆性阻塞性通气功能障碍、弥散功能下降。2016年12月7日胸部高分辨率CT(HRCT)示双下肺、右中叶及左舌叶分布为主的支气管壁增厚、管腔扩张，部分呈现"树芽征"，病变符合"支气管扩张"(图2，图3)。诊断考虑弥漫性支气管扩张、YNS可能性大，根据痰培养的药敏试验结果给予头孢他啶(2 g，1次/8 h静脉滴注)＋阿米卡星(600 mg，1次/d静脉滴注)，7 d后改为左氧氟沙星(500 mg，1次/d，7 d)后症状明显改善，并建议患者：(1)尽量避免受凉感冒；(2)后续口服克拉霉素250 mg 2次/d ，疗程3～6个月。2017年4月患者来门诊随诊：近半年来病情相对平稳，未曾静脉注射抗生素；日常活动量基本不受限。

例2 男，76岁，因"咳嗽、咳痰、气短3年，加重5个月"于2017年6月13日就诊。患者于2014年10月无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为白色泡沫状痰，每日数十口，伴间断呼吸困难，但能步行上3层楼，无发热、胸痛及咯血。同期由家人发现患者指甲增厚、变黄，无光泽。遂就诊当地医院，胸部CT示双肺肺气肿、双肺纹理增粗及多发"树芽征"、双侧胸腔积液、少量心包积液。考虑"肺部感染"，给予头孢唑肟抗感染及止咳、利尿治疗，患者咳嗽、咳痰有所减轻，但呼吸困难无变化。此后2年内患者仍有咳嗽、咳痰、气短等不适，但未规律诊治。2017年1月起呼吸困难逐渐加重，步行10 m即感明显气促；并出现明显的双下肢水肿。在当地医院查血、尿常规未见异常；氨基末端脑钠肽前体(NT－proBNP)为263 ng/L；ESR为20 mm/1 h；2017年1月8日胸部CT(图4，图5)见双侧中～大量胸腔积液(左侧为著)，左下肺局限性不张；心包局限性增厚。2017年1月16日行胸腔穿刺置管引流(双侧)，共引流出约5 000 ml淡黄色微混胸腔积液，胸腔积液常规示有核细胞为1 600×106/L，单个核细胞为78%；胸腔积液生化检查示葡萄糖为7.17 mmol/L，总蛋白为2.53 g/L(同期血清总蛋白为77.5 g/L)，腺苷脱氨酶(ADA)为7.8 U/L。给予头孢类抗生素抗感染及积极利尿治疗后，患者胸闷、憋气消失，咳嗽、咳痰同前；期间曾请皮肤科会诊，并行相关化验除外"甲癣"后给予口服维生素E，但指甲外形无明显变化。出院后继续口服利尿治疗。2017年5月因下肢水肿、呼吸困难加重再次在当地医院住院，曾再次胸腔穿刺置管引流约5 000 ml淡黄色胸腔积液(具体不详)。目前患者仍有咳嗽、咳白痰，步行数百米即有呼吸困难，生活部分自理。无发热，无胸闷及咯血，为进一步治疗于2017年6月29日收住我院呼吸内科病房。既往史：高血压多年，间断口服降压药物，未规律监测血压(具体不详)；20余年前左下肢外伤后胫骨骨折(未手术)；个人史、家族史无殊。入院体检：血压146/78 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，指测氧饱和度(SPO2，静息不吸氧)为94%，指/趾甲暗黄、不透明，部分甲增厚、甲弧影消失(图6，图7)；左侧(后正中线旁开3 cm)第5肋以下、右肩胛下角线7肋间以下叩诊呈浊音，双下肺呼吸音减低至消失，双肺未闻及干湿性啰音。心脏体检及腹部体检未见异常，双下肢远端皮肤色素沉着，双下肢中度可凹性水肿。入院后给予双侧胸腔诊断性穿刺留取胸腔积液化验，并于左侧胸腔置管引流淡黄色胸腔积液2 300 ml，并完善系列辅助检查：血常规、尿常规、血生化(－)[总蛋白为59 g/L，乳酸脱氢酶(LDH)为226 U/L]，ESR为14 mm/1 h，hsCRP为11.3 mg/L，1，3－β－D－葡聚糖试验(G试验)、结核感染T细胞斑点试验(T－SPOT.TB)阴性，补体、类风湿因子、免疫球蛋白(Ig)未见异常。胸腔积液化验：胸腔积液常规：白细胞为495×106/L，单个核细胞占96%，多个核细胞占4.0%；胸腔积液生化：总蛋白为3.7g/L，葡萄糖为6.7 mmol/L，ADA为7.3 U/L，LDH为130 U/L，甘油三酯为0.07 mmol/L；胸腔积液乳糜试验(＋)；胸腔积液细菌涂片、真菌涂片、抗酸染色均(－)。肺功能(2017年6月22日)：FEV1/FVC为62.47%，FEV1为1.47 L，占预计值%为49.7%，给予沙丁胺醇后FEV1为1.66 L，占预计值%为56.2%，改善率为13%；TLC为4.35 L，占预计值%为60.9%，RV/TLC为43.46%，DLCO为5.63 mmol·min－1·kPa－1，占预计值%为53.3%，提示为混合性通气功能障碍、弥散功能下降，支气管舒张试验阴性。上下肢淋巴管显像示左上肢淋巴引流稍延缓，下肢淋巴水肿，均未见明确乳糜胸征象。引流胸腔积液后于2017年6月23日复查胸部HRCT可见右侧中等量胸腔积液，左下肺多发支气管壁增厚、管腔扩张，部分呈现"树芽征"；散在斑片影(图8)。考虑YNS可能性大，给予维生素E胶丸、呋塞米及螺内酯口服；并与患者及家属充分沟通后于2017年6月26日加用醋酸奥曲肽0.1 mg，1次/8 h，皮下注射；同时积极利尿，每日体重下降约0.5 kg，双下肢水肿明显改善并于2017年6月29日出院。出院后患者无明显不适，2017年7月3日起奥曲肽加量至0.2 mg，1次/8 h，皮下注射，过程顺利。2017年7月22日来门诊随诊：患者自出院后未再胸腔穿刺引流胸腔积液，日常活动自理，无明显呼吸困难；双下肢无明显水肿及腹痛，大便正常，遂给予醋酸奥曲肽微球20 mg皮下注射，每4周1次；拟2～3个月后复查，现患者仍在规律门诊随诊中。

文献复习

以"黄甲综合征"为检索词，在"万方数据库、中国知网和中国期刊全文数据库(CNKI)"中检索出中文文献6篇；以"yellow nail syndrome, yellow nail and lung"为关键词，在"PubMed数据库"检索出英文文献81篇，共报道病例373例，其中有胸腔积液的152例、弥漫性支气管扩张症的121例，再加上本文中的2例YNS患者(合并胸腔积液和弥漫性支气管扩张症各1例)，共375例进行汇总分析。Samman和White[1]在1964年报道了一组黄甲并淋巴管回流障碍、淋巴水肿的病例，进一步阐明了YNS病例的特点，被认为是首次报道YNS的学者。1966年Emerson[2]则提出了YNS患者常常合并胸腔积液。1979年Runyon等[3]提出了经典的YNS的三联征，即黄甲、淋巴水肿、胸腔积液。YNS是罕见病，全球报道仅400例，具有黄甲、呼吸系统表现、淋巴水肿三联征的病例仅占27%～36%[4]。从检索的文献看，大部分都是个案报道，不过也有散在的病例分析(11～97例)文献[4,5]，但国内均为个案报道[6,7,8]。2014年Valdés等[9]、2017年Woodfield等[10]分别对YNS合并胸腔积液、弥漫性支气管扩张症的患者进行了详细的分析：YNS合并胸腔积液多为渗出液，且以淋巴细胞比例升高为主；外科手术(胸导管结扎、胸膜粘连等)有比较好的疗效，近年来则提出生长抑素类似物可能有比较好的治疗前景，但多为个案报道，尚无随机对照的临床试验来证实。YNS合并弥漫性支气管扩张者的预后比特发性弥漫性支气管扩张的患者好，但YNS患者更容易出现痰栓；长期口服大环内酯类抗生素可能使这类患者获益，治疗上与其他原因引起的弥漫性支气管扩张无明显差异。

讨论

YNS以40～60岁的人群多见，很少有儿童患者；无性别差异。绝大部分为散发病例，偶有家族聚集的病例报道。本文报道的2例患者都是中老年男性。YNS的具体发病机制不明，可能与淋巴管的解剖或功能异常导致淋巴回流缓慢、障碍等因素有关；但鉴于：(1)YNS患者的下肢水肿可以在经适当治疗后减轻；(2)在Bull等的研究中，17例患者中有9例存在下肢水肿，但仅2例患者的淋巴管显影提示存在淋巴引流障碍，因此大部分学者认为，YNS患者的淋巴水肿更可能是与淋巴管的引流功能异常有关。Maldonado和Ryu[11]则认为，微血管病导致蛋白异常渗出是导致YNS的主要原因；有学者通过甲毛细血管镜发现YNS患者指甲的毛细血管迂张、毛细血管环扭曲变形[12]。

指(或趾)"黄甲"是YNS患者的特征性表现，这类患者具有指(或趾)甲呈晦黄色、生长缓慢、过度弯曲、甲层变厚及甲剥离等现象；甲的真菌检查阴性而有别于"甲癣"[4]。不过，"黄甲"与其他系统性表现，如呼吸系统受累、下肢水肿等表现并不一定同步。这也是导致部分YNS患者误诊的原因。本文中的第1例患者的"黄甲"已有20年之久，但其呼吸系统症状才8年；第2例患者则平时未太在意指趾甲变化而在出现呼吸系统症状时才被发现；两例患者的甲相关的病原学检测都是阴性的。"黄甲"需要与D－青霉胺、布西拉明、硫普罗宁等药物性指甲发黄、各种真菌感染所致的甲癣鉴别。

29%～80%的YNS患者有淋巴水肿，约1/3的YNS患者是以此为首发表现而就诊的[13]。淋巴水肿主要累及下肢，表现为双下肢远端对称性非可凹性水肿；但也可出现于上肢、脸部，部分患者还可表现为腹水。文献报道，"黄甲"、淋巴水肿都可能随着呼吸系统症状的改善而缓解[11]。本文的第1例患者迄今并无明确的淋巴水肿，第2例患者则有下肢难治性水肿、淋巴管显像提示为下肢淋巴回流障碍。

呼吸系统受累是YNS患者的最重要的受累器官，发生率达56%～71%；慢性咳嗽、气短是最常见的临床表现，14%～46%的YNS患者会有胸腔积液，半数患者会有支气管扩张。中文文献中报道的病例绝大多数都呈现为双侧难治性胸腔积液[6,7,8]。Valdés等[9]荟萃分析了150例有胸腔积液的YNS患者特点：大部分为双侧胸腔积液(95例，占68.3%)，右侧胸腔积液占20例，左侧17例，其余7例不详。85例患者记录了胸腔积液特征，95%的患者为渗出液；从外观看，75%为透亮浆液性胸腔积液，22%为乳糜性胸腔积液，3.5%为脓性胸腔积液。胸腔内感染并不常见。Runyon等[3]则认为，YNS患者的大部分患者的胸腔积液中总蛋白的水平符合渗出液标准，除此之外的胸腔积液化验结果则符合漏出液的特点，这主要是由于淋巴引流缓慢导致。也曾有文献报道[5]，YNS患者的胸膜活检病理仅仅提示胸膜的慢性炎，而淋巴管的大体观则大致正常。弥漫(或多发)支气管扩张是YNS患者的另一常见的呼吸系统表现[10]，以双下肺受累多见。这类患者发生呼吸道感染时的病原学与特发性支气管扩张患者类似，也常常有铜绿假单胞菌在气道内定植。但YNS患者的支气管扩张并没有特发性支气管扩张症患者重，痰栓在YNS患者中更多见，囊状支气管扩张则在YNS患者中很罕见。本文的第1例患者主要表现为弥漫性中下肺的支气管扩张，第2例则主要因"难治性"双侧胸腔积液就诊，在胸穿放胸腔积液后，也可以看到这侧的多发支气管扩张。本文的YNS患者的胸腔积液，根据Light标准，胸腔积液的蛋白水平符合渗出液特点，而LDH则符合漏出液标准；虽然乳糜试验定性阳性，但胸腔积液的甘油三酯水平并未升高，不符合乳糜胸的特点。这与文献报道的YNS的胸腔积液特点很符合[11]。

此外，鼻窦炎在YNS患者中也并不少见[14]，发生率达14%～85%，以筛窦、额窦和蝶窦受累多见。此外，YNS患者还可以有多种合并症：恶性肿瘤(支气管肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、淋巴增殖性疾病等)、免疫缺陷、自身免疫性疾病、内分泌疾病(如糖尿病、甲状腺功能异常)等。本文的两例患者，目前尚无明确的合并症，也未对鼻窦炎进行系统评价。

具备"黄甲"、细支气管扩张和(或)胸腔积液等呼吸系统表现、淋巴水肿这3项中2项即可诊断YNS，但Hiller等[15]认为"黄甲"是必备条件。对6个大宗的YNS的病例分析结果显示，黄甲的发生率为85%～100%，呼吸系统受累为39%～100%，淋巴水肿为29%～80%；同时具备上述三联征的占27%～76%[4]。

YNS的治疗尚无公认的方案，一般针对不同的临床表型给予相应的治疗措施。部分患者的"黄甲"可以自发缓解或者随着整体病情的改善而改善；口服维生素E(1 000～1 200 U/d)是目前公认的可能有效治疗"黄甲"的药物，也有文献提出可通过口服硫酸锌来改善"黄甲"；部分学者报道了口服唑类抗真菌药物对"黄甲"也有一定疗效，他们认为是唑类抗生素可以促进指甲的生长而非真正的抗真菌感染[4]。对于复发性胸腔积液，一般可以选用胸膜粘连、胸导管结扎、胸膜剥脱术等外科手术[16]；近年来则多次报道了奥曲肽在YNS复发性胸腔积液(包括乳糜胸和非乳糜性胸腔积液)、淋巴水肿中的疗效，可能与奥曲肽能抑制小肠吸收脂质，从而降低胸导管淋巴液中甘油三酯的浓度，以及刺激淋巴管的蠕动、促进淋巴液回流等因素有关[17]，但具体机制尚不明确[18,19]。一般先尝试0.5 mg 2次/d皮下注射，若无明显不良反应，可继续给予长效奥曲肽30 mg，每月1次肌内注射。治疗表现为支气管扩张的YNS患者，则与特发性支气管扩张症的疗法类似：接种疫苗减少呼吸道感染，加强体位引流排痰；一旦感染则需要选用能覆盖铜绿假单胞菌的抗生素，借鉴大环内酯类抗生素在特发性弥漫性支气管扩张症中可能的免疫调节作用，推荐YNS的这类患者可以长期口服克拉霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗生素[4,10,20]。本文的第1例患者，在给予长期口服克拉霉素后病情相对平稳；第2例患者，虽口服维生素E，但对于"黄甲"和胸腔积液均无效；在给予奥曲肽治疗后的1个月内，胸腔积液增长速度明显减慢、无明显不良反应，长期的疗效和可能的并发症还有待进一步的临床随诊。

YNS虽然属于罕见病，但呼吸系统受累常常是这类患者就诊的主要原因，且呼吸系统受累时的表现——弥漫性支气管扩张、复发性胸腔积液等在呼吸科临床工作中很常见，值得引起呼吸内科临床医师的关注。

（参考文献略）