Immunity丨曹雪濤組揭示成人結締組織原位肥大細胞的來源

撰稿丨大圓

責編丨迦漵

肥大細胞。圖片引自：https://healthimpactnews.com

肥大細胞（mast cells）是I型超敏反應中的重要效應分子，在器官發生、皮膚屏障穩態、心臟功能和腫瘤發生等一系列的生理病理過程中扮演重要角色【1-3】。肥大細胞主要分佈於組織中，根據組織分佈的不同可以分爲分佈於小靜脈、神經末梢和胸腔膜的結締組織肥大細胞（connective tissue mast cells, CTMCs）和分佈於腸上皮和呼吸道粘膜的粘膜肥大細胞（mucosal mast cells, MMCs）。不同肥大細胞的亞型會在細胞發生過程中受到組織微環境的影響。因此，闡明肥大細胞的起源與發生對於理解不同肥大細胞在不同組織中的亞型及其生物學功能有着重要的意義。

在小鼠的胚胎髮育過程中，有三種造血“波”的存在：1）原始造血波（primitive hematopoiesis）出現在7.25天（E7.25）的超胚卵黃囊併產生早期的紅細胞骨髓祖細胞（EMPs）; 2）短期胎兒造血波出現在E8到E9.5併產生多系c-Myb+EMPs (也被稱爲卵黃囊內皮晚期EMPs) 隨後在胚胎內中胚層產生c-Kit+淋巴骨髓祖細胞（LMPs）; 3）造血波出現在E9.5到E10.5併產生在主動脈，生殖腺和中腎區帶有很強重構功能的c-Kit+Sca-1+產後造血幹細胞（HSCs）。原基分佈圖技術（fate-mapping technologies）可以幫助示蹤以上三種造血“波”在成人造血細胞中所起到的作用。早期研究表明，肥大細胞的胚胎前體會最早在E9.5出現在卵黃囊，在E11出現在胎兒肝臟，在E15出現在胚胎皮膚中【4】。在胚胎發生過程中，成熟的異染性肥大細胞會在眼部和皮膚組織中出現【5】。而以上的研究都沒有闡明胚胎肥大細胞的起源以及是否它們作用於成人CTMCs的產生。

10月16日，中國工程院院士、南開大學校長曹雪濤所率領的團隊於Immunity雜誌在線發表題爲Adult Connective Tissue-Resident Mast Cells Originate from Late Erythro-Myeloid Progenitors的研究論文。該研究發現絕大多數的結締組織肥大細胞均來源於E8.5卵黃囊的晚期紅細胞骨髓祖細胞。

該研究還闡明瞭三種作用於胎兒肥大細胞發生的胎兒造血“波”是連續起作用的，並且造成這三種不同來源的肥大細胞具有不同的組織特異性。通過分別將CD45+CD11blowCD117+integrin β7和CD45+CD11blowCD117+integrin β7-胎兒肝臟細胞分別植入懷孕母鼠的左側和右側子宮，研究人員發現integrin β7+的胎兒肝細胞會長成肥大細胞，而integrin β7-的細胞則只會分化爲單核細胞和粒細胞。由此表明CD45+CD11blowCD117+integrin β7+細胞是胎兒肥大細胞祖細胞。

通過對胚胎髮育過程中早期EMPs和其子代的全轉錄組測序，研究人員發現胚胎肥大細胞祖細胞MCPs從E11.5時期開始出現肥大細胞特異性的基因特徵並且整個成熟的過程發生在外周組織當中。通過Avidin標記染色的方式測定異染性顆粒的產生，可以判定出在E16.5時期之前MCPs就開始成熟，證明integrin β7+ MCPs 起源於胚胎肝細胞並且在胚胎髮育晚期於外周組織中成熟。

最終，通過Runt-related transcription factor1（Runx1-icre）和Csf1r-icre（csf1r啓動子控制的cre reporter）原基分佈圖模型示蹤從胎兒出生到成人的EYFP+肥大細胞，發現晚期EMPs來源的肥大細胞主要分佈在除了脂肪組織和胸膜腔之外的大部分結締組織中。而早期EMPs來源的肥大細胞則主要存在於脂肪組織和胸膜腔，HSCs來源的CTMCs則只在成人CTMCs中佔極少部分。

此項研究勾勒出了肥大細胞從胎兒出生到成人的起源與發展，爲日後關於調控肥大細胞的特殊來源分化，組織特異性的機理以及在組織中成熟過程伴隨異染性顆粒的產生機制等研究奠定了重要的研究基礎。

附曹雪濤院士課題組2018年發表的代表性成果：

Cell丨曹雪濤組闡明新型長非編碼RNA介導固有免疫的反饋調節機制——徐平龍、侯法建點評；

Cell丨曹雪濤組揭示促晚期腫瘤惡化的新型細胞亞羣作用機制——周大旺、鍾波點評；

Cell丨曹雪濤組揭示IFN-γ受體參與激活巨噬細胞免疫反應新機制——葉麗林點評；

曹雪濤組Nature揭示TET2參與基因表達轉錄後調控的新模式。

參考文獻

1. Lilla, J.N., and Werb, Z. (2010). Mast cells contribute to the stromal microenvi- ronment in mammary gland branching morphogenesis. Dev. Biol.337, 124–133.

2. da Silva, E.Z., Jamur, M.C., and Oliver, C. (2014). Mast cell function: a new vision of an old cell. J. Histochem. Cytochem.62, 698–738.

3. Giannou, A.D., Marazioti, A., Spella, M., Kanellakis, N.I., Apostolopoulou, H., Psallidas, I., Prijovich, Z.M., Vreka, M., Zazara, D.E., Lilis, I., et al. (2015). Mast cells mediate malignant pleural effusion formation. J. Clin. Invest.125, 2317–2334.

4. Hayashi, C., Sonoda, T., Nakano, T., Nakayama, H., and Kitamura, Y. (1985). Mast-cell precursors in the skin of mouse embryos and their deficiency in em- bryos of Sl/Sld genotype. Dev. Biol.109, 234–241.

5. Liu, J., Fu, T., Song, F., Xue, Y., Xia, C., Liu, P., Wang, H., Zhong, J., Li, Q., Chen, J., et al. (2015). Mast Cells Participate in Corneal Development in Mice. Sci. Rep.5, 17569.