一系列强大的工具帮助科学家们识别出两种可能通过影响骨密度而导致骨质疏松症的新基因。这一发现可能导致更好的治疗骨质疏松症。

这项由宾夕法尼亚州费城儿童医院(CHOP)的研究人员进行的研究强调了了解基因组的三维地理位置对确定致病基因的重要性。

研究小组指出，识别疾病背后的DNA变异或差异，并不足以确定导致疾病的基因。例如，这些变异可能是基因组其他部分基因的触发因素。

在一篇发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的论文中，研究人员描述了他们如何探测骨骼形成细胞中的DNA的三维地理位置，以定位可能影响骨密度的基因。

他们表示，他们的方法也可以帮助研究其他遗传条件，包括儿童疾病。

“基因组的地理位置不是线性的，”CHOP空间和功能基因组中心主任、该研究的联合高级作者斯特鲁恩·f·a·格兰特博士说。

“因为DNA被折叠成染色体，”他解释说，“基因组的某些部分可能会发生物理接触，从而实现影响基因表达方式的关键生物学相互作用。”这就是为什么我们要研究基因组的三维结构。”

骨质疏松症与基因组

骨质疏松症是一种逐渐削弱骨骼，增加骨折风险的疾病，尤其是在手腕、脊柱和髋关节。

骨组织是活的，不断地增加新骨和移除旧骨。在儿童时期，这个过程有利于形成新的组织，使骨骼生长和变得更强壮。

然而，随着年龄的增长，骨骼的形成达到顶峰，然后逐渐落后于去骨的速度，其结果是骨骼的密度和强度逐渐下降。

美国国立卫生研究院(NIH)估计，美国有5300多万人已经患有骨质疏松症，或者由于骨密度低而处于罹患骨质疏松症的高风险之中。

科学家们在十多年前解开了人类基因组。从那时起，许多全基因组关联研究(GWAS)已经确定了在患有特定疾病的人群中更为常见的变异，或DNA中的构建块序列。

格兰特博士和他的同事在他们的研究论文中指出，骨质疏松症是“一个重要的遗传因素”。

然而，他们继续解释说，虽然GWAS发现了“与骨密度密切相关”的DNA变异，但这与发现实际上控制骨骼形成过程的基因并不相同。

3 d“variant-to-gene映射”

因此，他们的研究目的是利用gwas衍生的骨密度变异的位置，在高分辨率的3D“变异到基因的映射”练习中，在人类成骨细胞中进行。成骨细胞是制造新骨头的细胞。

这项工作包括分析染色体内紧密折叠和包装的DNA的三维地理位置。利用一种特殊的“空间基因组学”技术，该团队能够绘制出gwas衍生的骨密度变异与基因组其余部分之间的“全基因组相互作用”。

在此过程中，他们观察到273个gwas衍生的骨密度位点中约17%与潜在的致病基因有“一致的接触”。

这导致了两种新基因的发现，它们在骨质疏松症中具有潜在的“致病作用”:ING3和EPDR1。研究小组证实了基因的强大作用，他们证明沉默基因可以阻止成骨细胞形成新的骨骼。

研究人员指出，除了这些，可能还有更多的“致病基因”。然而，他们也指出，这种与ING3有关的变异与腕骨密度密切相关，而腕骨密度是最常见的“儿童骨折部位”。

他们认为，对ING3的生物学途径的进一步研究可能导致新的治疗方法，以加强骨骼和预防骨折。

他和他的团队已经在与CHOP和其他机构的其他团队合作，为其他类型的细胞创建变异到基因的“图谱”。格兰特博士说，这对许多疾病的新治疗方法的开发应该是有价值的，包括“儿童癌症、糖尿病和狼疮”。

“我们已经发现了两种影响骨骼形成细胞的新基因，它们与骨折和骨质疏松有关。此外，我们使用的研究方法可以更广泛地应用于其他带有遗传成分的疾病。”--斯特鲁恩·f·a·格兰特博士

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