撰文 | 王小果

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少突胶质细胞由少突胶质细胞祖细胞（OPC）分化而成，这也有利于髓磷脂的稳态。但是随着衰老的进程，髓鞘再生效率逐渐下降，以致最后不再产生。髓鞘再生减慢的特征是病变脑区的OPC的能力受损，这将影响分化为少突胶质细胞这一过程。多发性硬化症（MS）中也存在髓鞘再生减慢。

近日，英国Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所Robin J.M. Franklin与Peter van Wijngaarden团队在Cell Stem Cell杂志上发表Metformin Restores CNS Remyelination Capacity by Rejuvenating Aged Stem Cells的论文，揭示二甲双胍可以促进老年化后少突胶质细胞祖细胞的分化功能，并进一步促进髓鞘再生。值得一提的是，今年8月分该研究所Kevin J. Chalut教授研究团队在Nature上发表Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells的文章，揭示了PIEZO1蛋白可以改变衰老进程中干细胞微环境，促进OPCs功能（详见BioArt报道：Nature | 微环境或是影响神经系统干祖细胞衰老的原因）。这两篇文章有一定的联系。

研究人员优化了从老年啮齿动物中枢神经系统中分离出OPC的技术，大约60%的年轻（2-3月龄）大鼠OPC可以分化成成熟的少突胶质细胞，而不到20%老年化（18月龄）OPC在可以分化成成熟的少突胶质细胞。进一步发现在给与少突胶质细胞分化的甲状腺激素后，可以加速年轻大鼠OPC（young OPCs）的分化，在老年化大鼠OPC（aged OPCs）并没有出现这种现象。此外，给与其他促进少突胶质细胞分化的化合物：9-顺式视黄酸、咪康唑、苯硝曲平后均能促进年轻大鼠OPC的分化，仍未能促进老年化大鼠OPC分化。这些结果表明在衰老进程中OPC的分化能力减弱，即便是给与促进分化的化合物，仍然不能阻止其下降。

图1. 老年化进程中OPC的分化能力衰退

那么年轻大鼠和老年大鼠的OPC在分子学上究竟有什么不同呢？研究人员采用RNA测序技术发现在aged OPCs大约存在20%的差异性基因表达，在young OPCs上高度表达与自我更新相关的基因，比如Pdgfra, Ascl1, Ptprz1；但是aged OPCs高度表达早期分化标志物基因，这就表明aged OPCs失去了干细胞的分子特点。进一步发现线粒体功能障碍，未折叠蛋白反应，自噬，炎症信号和NF-kB等信号通路与干细胞衰老密切相关。进一步更具体的发现aged OPCs存在明显的DNA损伤，其ATP合成也降低。这些就是导致aged OPCs失去其再生潜力的原因。

目前研究发现饮食控制是改变机体衰老过程的最有效干预措施。二甲双胍可以模拟这种饮食控制。因此研究人员给与二甲双胍后可以促进aged OPCs中分化细胞的数量，同时增强这些老年化的OPCs对促分化因子的响应，也就是说之前促进少突胶质细胞分化的化合物在二甲双胍的帮助下起作用了（图2）。很意外的是，二甲双胍对young OPCs并不存在这种促进作用。在分子水平上二甲双胍增加磷酸化AMPK的水平，而在给与抑制AMPK信号的抑制剂后阻断了上述二甲双胍对aged OPCs的促进作用。之前发现aged OPCs的线粒体功能存在障碍，而AMPK信号可以影响线粒体功能，因此研究人员认为二甲双胍可能通过增强AMPK信号老年OPC的线粒体功能。年轻OPCs的基础氧消耗含量低、细胞内ATP水平较低，这就说明OPCs的分化需要线粒体功能。给与鱼藤酮（线粒体复合物I抑制剂）后年轻的OPCs分化功能衰退。这些结果表明二甲双胍是通过增强线粒体功能促进aged OPCs的分化功能的。

图2. 二甲双胍增强aged OPCs的分化功能

上述结果都是在离体实验中得出的，那么在体实验是否也会得出相似的结果？研究人员在连续给与3个月的二甲双胍后接受局灶性诱发脱髓鞘损伤，结果发现二甲双胍可以促进髓鞘再生。

总的来说，“神药”二甲双胍可以通过促进AMPK信号通路增强线粒体功能，最终使aged OPCs的分化功能增强，对促分化因子产生响应。此外，在老年大鼠接受局灶性脱髓鞘手术后仍能促进髓鞘的再生。这些发现提出了与衰老相关的髓鞘再生能力下降的新机制。

本文通讯作者Franklin教授说到：“与大多数再生过程一样，人体修复髓磷脂的能力随着年龄的增长也会下降。这种无法再生的少突胶质细胞与多发性硬化症中不可逆的变性有关，因此可再生治疗是一个长期探索但难以实现的目标。本文的研究成果迄今为止髓鞘修复疗法中最重要的进展之一。这项发现揭示了细胞为什么失去了再生髓磷脂的能力，以及这一过程可能如何逆转。尽管到目前为止已经在大鼠中进行了研究，但我们希望尽快将其应用于人类。尽管还处于初期阶段，但这一发现无疑使我们更加接近有效的治疗方法。”

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.08.015