撰文 | 王小果

責編 | 兮

少突膠質細胞由少突膠質細胞祖細胞（OPC）分化而成，這也有利於髓磷脂的穩態。但是隨着衰老的進程，髓鞘再生效率逐漸下降，以致最後不再產生。髓鞘再生減慢的特徵是病變腦區的OPC的能力受損，這將影響分化爲少突膠質細胞這一過程。多發性硬化症（MS）中也存在髓鞘再生減慢。

近日，英國Wellcome-MRC劍橋幹細胞研究所Robin J.M. Franklin與Peter van Wijngaarden團隊在Cell Stem Cell雜誌上發表Metformin Restores CNS Remyelination Capacity by Rejuvenating Aged Stem Cells的論文，揭示二甲雙胍可以促進老年化後少突膠質細胞祖細胞的分化功能，並進一步促進髓鞘再生。值得一提的是，今年8月分該研究所Kevin J. Chalut教授研究團隊在Nature上發表Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells的文章，揭示了PIEZO1蛋白可以改變衰老進程中幹細胞微環境，促進OPCs功能（詳見BioArt報道：Nature | 微環境或是影響神經系統幹祖細胞衰老的原因）。這兩篇文章有一定的聯繫。

研究人員優化了從老年齧齒動物中樞神經系統中分離出OPC的技術，大約60%的年輕（2-3月齡）大鼠OPC可以分化成成熟的少突膠質細胞，而不到20%老年化（18月齡）OPC在可以分化成成熟的少突膠質細胞。進一步發現在給與少突膠質細胞分化的甲狀腺激素後，可以加速年輕大鼠OPC（young OPCs）的分化，在老年化大鼠OPC（aged OPCs）並沒有出現這種現象。此外，給與其他促進少突膠質細胞分化的化合物：9-順式視黃酸、咪康唑、苯硝曲平後均能促進年輕大鼠OPC的分化，仍未能促進老年化大鼠OPC分化。這些結果表明在衰老進程中OPC的分化能力減弱，即便是給與促進分化的化合物，仍然不能阻止其下降。

圖1. 老年化進程中OPC的分化能力衰退

那麼年輕大鼠和老年大鼠的OPC在分子學上究竟有什麼不同呢？研究人員採用RNA測序技術發現在aged OPCs大約存在20%的差異性基因表達，在young OPCs上高度表達與自我更新相關的基因，比如Pdgfra, Ascl1, Ptprz1；但是aged OPCs高度表達早期分化標誌物基因，這就表明aged OPCs失去了幹細胞的分子特點。進一步發現線粒體功能障礙，未摺疊蛋白反應，自噬，炎症信號和NF-kB等信號通路與幹細胞衰老密切相關。進一步更具體的發現aged OPCs存在明顯的DNA損傷，其ATP合成也降低。這些就是導致aged OPCs失去其再生潛力的原因。

目前研究發現飲食控制是改變機體衰老過程的最有效干預措施。二甲雙胍可以模擬這種飲食控制。因此研究人員給與二甲雙胍後可以促進aged OPCs中分化細胞的數量，同時增強這些老年化的OPCs對促分化因子的響應，也就是說之前促進少突膠質細胞分化的化合物在二甲雙胍的幫助下起作用了（圖2）。很意外的是，二甲雙胍對young OPCs並不存在這種促進作用。在分子水平上二甲雙胍增加磷酸化AMPK的水平，而在給與抑制AMPK信號的抑制劑後阻斷了上述二甲雙胍對aged OPCs的促進作用。之前發現aged OPCs的線粒體功能存在障礙，而AMPK信號可以影響線粒體功能，因此研究人員認爲二甲雙胍可能通過增強AMPK信號老年OPC的線粒體功能。年輕OPCs的基礎氧消耗含量低、細胞內ATP水平較低，這就說明OPCs的分化需要線粒體功能。給與魚藤酮（線粒體複合物I抑制劑）後年輕的OPCs分化功能衰退。這些結果表明二甲雙胍是通過增強線粒體功能促進aged OPCs的分化功能的。

圖2. 二甲雙胍增強aged OPCs的分化功能

上述結果都是在離體實驗中得出的，那麼在體實驗是否也會得出相似的結果？研究人員在連續給與3個月的二甲雙胍後接受局竈性誘發脫髓鞘損傷，結果發現二甲雙胍可以促進髓鞘再生。

總的來說，“神藥”二甲雙胍可以通過促進AMPK信號通路增強線粒體功能，最終使aged OPCs的分化功能增強，對促分化因子產生響應。此外，在老年大鼠接受局竈性脫髓鞘手術後仍能促進髓鞘的再生。這些發現提出了與衰老相關的髓鞘再生能力下降的新機制。

本文通訊作者Franklin教授說到：“與大多數再生過程一樣，人體修復髓磷脂的能力隨着年齡的增長也會下降。這種無法再生的少突膠質細胞與多發性硬化症中不可逆的變性有關，因此可再生治療是一個長期探索但難以實現的目標。本文的研究成果迄今爲止髓鞘修復療法中最重要的進展之一。這項發現揭示了細胞爲什麼失去了再生髓磷脂的能力，以及這一過程可能如何逆轉。儘管到目前爲止已經在大鼠中進行了研究，但我們希望儘快將其應用於人類。儘管還處於初期階段，但這一發現無疑使我們更加接近有效的治療方法。”

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.08.015