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既提出人類腫瘤起源二元論之後，受Seminars in Cancer Biology雜誌的再次邀約，德州大學MD安德森癌症中心病理系終身教授劉勁松在題目爲The “life code”: a theory that unifies the human life cycle and the origin of human tumors新綜述中提出並詳細闡述了“生命密碼”理論，在腫瘤起源二元論基礎上，細化了人類腫瘤發生的具體途徑和機制。下面簡要介紹該綜述的主要內容，以饗讀者先睹爲快。

長期以來，腫瘤一直被認爲是基於遺傳的增生性疾病，通過體細胞或幹細胞有絲分裂積累的基因突變而引起的。在過去的半個世紀裏，分子生物學研究在生命科學衆多領域內取得了令人矚目的進展，但遺憾的是，基於遺傳密碼的分子生物學方法在闡述癌症病因以及將該類知識轉化臨牀應用方面僅取得了非常有限的成功。最令人沮喪的是，解碼腫瘤基因型和發生途徑的分子生物學家和觀察描述腫瘤表型的病理學家幾乎處於兩個彼此孤立的不同世界中，在這種情況下，分子生物學家的數據很少能解釋病理學家觀察到的良性或惡性表型。

從組織學角度來講，腫瘤有成百上千種類型及亞型，而幾個世紀以來病理學家們就已觀察到這樣兩大類腫瘤：分化型腫瘤和未分化腫瘤。分化型腫瘤在結構上不同程度地保留與其起源組織的相似性，而未分化腫瘤具有高度核異型性，與起源組織不相似。這兩種類型腫瘤與人類生命週期的關係尚不清楚也未見闡述，而且如前所述，二十世紀最偉大的發現——遺傳密碼未能解釋這兩種腫瘤的發生機制，因此，迫切需要一種新理論或概念來更好地詮釋病理學家們觀察到的現象並指導我們未來的腫瘤研究工作。因此，劉勁松教授根據自己多年臨牀病理醫生和基礎醫學科學研究的豐富經驗，運用多種方法，2018年首次提出了“人類腫瘤起源二元論”（全文鏈接見文末）。而在今年這篇新綜述中，他進一步闡述了該理論，並重點解析了胚胎發生和腫瘤發生起始階段細胞大小和倍體的變化，以此提出“生命密碼”的概念，並指出“生命密碼”受細胞大小變化的調控，將腫瘤研究從浩如煙海的遺傳密碼的數據分析轉到重點關注細胞大小和倍體在胚胎和腫瘤發生早期的變化上來。這個理論可以解釋分化型和未分化腫瘤在生命週期中的具體發生路徑和機制，闡明瞭腫瘤發生與生命週期兩者之間高度統一的關係。

腫瘤總是與生命相關，是生命的伴隨現象，可以說沒有生命就沒有腫瘤。所以要了解腫瘤的發生，首先必須瞭解我們如何成爲我們自己以及我們的生命週期是什麼。

人類生命週期（即生殖細胞生命週期和體細胞生命週期），該週期始於受精卵，由受精卵向新個體發育的連續過程中，細胞體積和細胞倍體的變化在其中起至關重要的作用。當受精卵經過卵裂形成囊胚，伴隨體積逐漸減小，到卵裂球階段被“壓縮”成一個32細胞的桑葚胚 (或稱“64n”桑葚胚[n=1全套染色體]) 。細胞體積減小導致核漿比（N/C）增加，後者激活胚胎轉錄因子，進而將親代基因組重新編碼爲胚胎基因組，桑葚胚向囊胚轉變伴內細胞團形成，由此導致生命新個體誕生。

在人類正常生命週期中，如果用內分裂（endomitosis）比作受精卵的卵裂，具有32個細胞的桑葚胚則可看做是一個多核鉅細胞（或64n合體細胞）。隨後胚胎分化成熟形成正常新個體；然而，在生殖細胞成熟或胚胎/器官發育這個連續過程中，正常幹細胞在其中任一節點上分化受阻，就形成分化型腫瘤。幹細胞分化受阻所處的發育等級決定腫瘤的性質及惡性程度，從高度惡性到良性不等（發育愈早期受阻產生的腫瘤惡性度愈高，反之，愈晚則愈趨於良性，和其來源的正常組織也愈相似）。大多數與成熟器官相似的高度分化的腫瘤是良性的，比如脂肪瘤、纖維瘤和腺瘤等。如果腫瘤表現出與器官發育早期階段或胚胎組織的高度相似性，儘管這些高度未成熟的細胞在形態上與未分化腫瘤有重疊，但它們是幼稚/未成熟的並歸入分化型惡性腫瘤（而非未分化腫瘤）。

另一類腫瘤起源於成熟體細胞，它們在遺傳或環境壓力作用下發生去分化而獲得乾性，這種機制最近被描述爲“鉅細胞生命週期”(鉅細胞週期的同義詞)。這種體內自然去分化是通過內週期（endocycle）獲得的，細胞發生內分裂（endomitosis）伴有N/C比增加，形成囊胚樣腫瘤幹細胞，即多倍體瘤鉅細胞（PGCCs）。這些細胞喚醒了原本被內源性抑制的胚胎重編程通路，類似於產生誘導性多能幹細胞的過程。倍體的增加在某些情況下會導致細胞從4n增加到64n甚至更高。這個類似於囊胚卵裂的鉅細胞生命週期產生未分化腫瘤。

儘管早在一個多世紀以前，用來定義惡性腫瘤的組織和細胞核特徵就已經被描述，但我們對良性和惡性腫瘤的生物學基礎的理解以及與人類生命週期關係的認識仍然非常有限。要了解腫瘤的發生首先必須瞭解正常的胚胎發生和正常生命週期，因爲二者密切相關、相似。另外，任何可行的、符合邏輯的腫瘤發生理論都必須能夠令人滿意地解釋分化型腫瘤和未分化腫瘤的形成（二者的異同及與正常生命週期的關係見表1），即能描述不同類型腫瘤與正常生命週期不同發育階段之間的關係（圖 1）。簡言之，生殖細胞生命週期和鉅細胞生命週期是一對孿生子，前者可以產生正常的生命，而後者則導致腫瘤發生。在細胞大小和功能改 變方面，這對雙生子非常相似，受精和遺傳、環境壓力分別是兩個生命週期的始動因素，隨之細胞體積減小、N/C增加，是引發新生命和腫瘤的潛在密碼，二者均伴隨短暫的混亂狀態後導致倍體增加，分別形成胚胎和腫瘤。這種倍體的增加既解釋了胚胎發生，也解釋了腫瘤的發生，劉勁松教授把它稱爲“生命密碼”。

表1 來自卵裂球的分化型腫瘤（有性）與來自卵裂球樣的去分化腫瘤（無性）的比較

PGCs：原始生殖細胞；MET, 間質-上皮轉化；EMT, 上皮-間質轉化；N/C ratio：核漿比；PGCCs：多倍體瘤鉅細胞

圖1. 統一人類生命週期和人類腫瘤起源的模型

A. 生殖細胞生命週期。

a. 在配子形成過程中卵母細胞體積增大。b. 受精使核漿比增加從而激活胚胎程序。c. 原始生殖細胞在原腸期形成並開始新的生殖細胞生命週期（圖b爲體細胞生命週期）。1個細胞的受精卵經過5輪連續的卵裂形成32個細胞的桑椹胚（或稱62n多核鉅細胞）被稱爲爲正常的生命密碼。在生殖細胞生命週期中，成熟停滯導致各種腫瘤，從惡性到良性不等。

B. 體細胞生命週期。從桑椹胚形成囊胚後，囊胚從透明帶孵化出來並植入子宮。囊胚胚胎在正常胚胎發生的第二週開始植入子宮。第二週內細胞團分化爲雙層胚盤。（a）大約第三週原腸形成。（b）成熟停滯於胚胎早期（a, 雙層胚盤；b, 原腸）或不同的胎兒器官發育階段（c, 早期；d中期；和e, 晚期）沿着體細胞的發育等級導致惡性和良性腫瘤。從理論上講，體細胞核可以通過體細胞克隆（虛線箭頭）注入囊胚產生新生命，但倫理上這個實驗不可行。

C. 鉅細胞生命週期。通過成熟體細胞去分化，核重編程形成未分化腫瘤，這個週期與生殖細胞的生命週期相似。a. 在啓動前階段，衰老或受損的體細胞轉換身份，包括間質-上皮轉化成爲腫瘤起始前細胞，這一過程經歷衰老導致細胞體積增大。b. 壓力的作用類似精子，通過內週期產生PGCC（4n/pn）伴有核漿比增加，觸發“體細胞胚胎發生”。n：倍體，p：多倍體。c. 一個內週期細胞通過內分裂/自我更新，然後終止於形成一個桑葚樣多核PGCC。多核PGCC通過多細胞化以達到穩定狀態，併產生各種未分化腫瘤（出口箭頭）。通過內複製導致倍體增加稱爲腫瘤的生命密碼。

儘管在基因/表觀遺傳和表型水平上看，腫瘤是混亂的、具有異質性和難治性，但可以通過倍體增加來統一生命的起源和腫瘤的起源，從提高N/C比獲得乾性進而發育成新生命或形成腫瘤。所以將倍體的增加稱之爲“生命密碼”，它解釋了遺傳密碼未能解決的問題。生命密碼的概念而非遺傳密碼可以提供基於正常生命週期的、闡述腫瘤發生機制的、新的統一理論框架，以指導未來的癌症研究。

原文鏈接：

The Dualistic Origin of Human Tumors

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X18300233?via%3Dihub

The “life code”: a theory that unifies the human life cycle and the origin of human tumors

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X19300537?via%3Dihub