本文轉載自“iNature”，作者 | 楓葉

iNature

精子發育成熟系統是一種假定的信號系統，其中睾丸來源的（上游）分泌因子進入男性生殖道，以調節精子成熟所需的附睾（下游）途徑。到目前爲止，還沒有發現精子成熟因子。
2020年6月5日，日本大阪大學Daiji Kiyozumi等人在Science 在線發表題爲“NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility”的研究論文，該研究證明睾丸生殖細胞分泌的表皮生長因子樣蛋白，神經表皮樣生長因子2（NELL2）能夠與孤兒受體酪氨酸激酶c-ros癌基因1（ROS1）特異性結合並介導附睾初始節段（IS）的分化。敲除Nell2的雄性小鼠不育。IS特異性分泌的蛋白酶卵磷脂酶2（OVCH2）以及A整聯蛋白和金屬肽酶28（ADAM28）在IS成熟時表達，而OVCH2是精子表面蛋白ADAM3加工所必需的，這是精子受精能力所必需的。這項工作確定了睾丸-附睾-精子成熟（NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3）信號傳遞和男性生育所必需的精子發育系統。
最後，澳大利亞紐卡斯爾大學Tessa Lord等人在Science 在線發表題爲“Testicular-borne factors affect sperm fertility”的點評文章，系統盤點了該文研究，指出鑑於高達60％的男性不育病例的病因尚不清楚，探索有缺陷的“泌尿生殖學”將爲診斷和治療提供一條新途徑。此外，針對精子發育成熟系統可能會提出一種有效的策略，爲長期以來廣受歡迎的男性避孕藥確定可藥物化靶標。

性激素，尤其是雄激素，在男性生殖道發育和功能中起關鍵作用。除了雄激素外，還假設哺乳動物睾丸（上游）中產生的蛋白質和/或小分子被分泌到管腔空間，並被運輸到附睾以調節，維持和/或分化附睾（下游）。但是，尚未確定該這些分子。附睾最近端區域（初始段）發育受損的小鼠模型的精子形態正常，但不能使卵受精。據推測，在睾丸中合成的精子成熟因子（lumicrine factor）被釋放到小管內腔，並影響IS的發展和功能。但是，這些因素的身份仍然難以捉摸。
附睾是一個迴旋的導管系統，在小鼠中長達1 m，在人類中長達6 m。睾丸精子必須經過附睾的管道系統才能獲得受精的能力，包括激活驅動運動以及卵子識別和結合的機制。鑑於精子在轉錄和翻譯上是沉默的，精子成熟的過程在很大程度上歸因於附睾上皮細胞的活性，其中包括翻譯後修飾，擴增和加工精子蛋白。從附睾的較近端區域收集的精子與遠端（cauda）的精子進行蛋白質組學比較，發現在50多種蛋白質以及77種磷蛋白存在差異表達。
鑑於附睾在精子成熟中的重要性，附睾功能的畸變可能對男性的生育能力造成災難性影響。儘管內分泌因子（如雄激素）對於胚胎和出生後早期的附睾發育至關重要，但對小鼠的研究表明，精子成熟因子對於從出生後第15天（P15）到P19的IS分化至關重要。的確，當在發育過程中連接睾丸生精小管和附睾小管的傳出延展性結紮，從而阻止精子成熟因子流入附睾時，IS的上皮細胞不會發生分化並默認進入凋亡途徑。儘管睾丸精子成熟因子可能通過激活上皮細胞內的SFK（SRC原癌基因家族激酶），ERK（細胞外信號調節激酶）和AMPK（單磷酸腺苷激活的蛋白激酶）來刺激IS分化和增殖，這些精子成熟因子的身份仍然難以捉摸。
該研究證明睾丸生殖細胞分泌的表皮生長因子樣蛋白，神經表皮樣生長因子2（NELL2）能夠與孤兒受體酪氨酸激酶c-ros癌基因1（ROS1）特異性結合並介導附睾初始節段（IS）的分化。敲除Nell2的雄性小鼠不育。IS特異性分泌的蛋白酶卵磷脂酶2（OVCH2）以及A整聯蛋白和金屬肽酶28（ADAM28）在IS成熟時表達，而OVCH2是精子表面蛋白ADAM3加工所必需的，這是精子受精能力所必需的。這項工作確定了睾丸-附睾-精子成熟（NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3）信號傳遞和男性生育所必需的精子發育系統。

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參考資料：

[1] DOI: 10.1126/science.abc2732

[2] DOI: 10.1126/science.aay5134

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責任編輯：尹文東
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