且看生物標記物，如何爲RA個體化治療的“航路”指引方向
生物標記物大有用途~
類風溼關節炎（RA）是一種以侵蝕性關節炎爲主要臨牀表現的自身免疫疾病，基本病理表現爲滑膜炎、血管翳形成，導致關節軟骨和骨破壞，最終可能導致關節的畸形和功能喪失。
目前臨牀上對於RA的治療強調儘早使用改善病情的抗風溼藥物（DMARDs）以更快和更持久地控制炎症，緩解和降低疾病活動度。但RA是一種異質性疾病，個體差異大。傳統DMARDs很難滿足個體化治療的需求。如何創新診療方法，對RA患者進行規範的個體化治療是我們在當下應當思考和解決的問題。
生物標誌物是一類與細胞生長增殖、疾病發生髮展有關的標誌物，在一定程度上反映生理過程、病理過程或衡量疾病治療效果，可作爲早期診斷、病情評估及預後、藥物療效的直觀、可靠的指標。尋找和發現有價值的生物標記物將促進RA個體化治療。
目前，在RA臨牀診斷過程中，常用的生物標誌物主要是類風溼因子（RF）和抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）。ACPA存在於70%的RA患者中，具有較好的敏感性和高度的特異性，對RA的診斷具有重要意義，已被納入2010年美國風溼病學會（ACR）/歐洲風溼病聯盟（EULAR）診斷標準。
一項Meta分析顯示，用於診斷RA時，ACPA與RF的敏感度接近，但特異性更高（達96%），顯著優於RF[1]。在評估RA病情和預後上，RF陽性或ACPA陽性的RA患者，其進行性關節損害風險增加、功能結局和影像學結局更差[2-3]，5年後ACPA陽性患者比RF陽性患者的關節損害在影像學上表現得更爲明顯，進展更迅速[4-5]。另外，ACPA在療效評估中也有一定的價值，研究顯示，治療有效的患者可出現ACPA滴度下降[6]。因此，ACPA在RA診斷、病情評估、預後預測以及療效評估中都扮演了重要角色，有望指導我們對RA患者進行分層，實現進一步的精準治療。
生物改善病情抗風溼藥（bDMARDs）是發展精準醫療的重要手段，受益於精準靶向的特點，bDMARDs表現出快速起效、療效顯著的優勢。但不同bDMARDs具有不同的作用機制，只有針對不同類型的患者、選用合適的bDMARDs，才能最大程度地發揮其療效。因此，探索特定生物標記物與bDMARDs療效之間的關係將有助於我們爲患者選擇更爲合適的治療方案。
阿巴西普是一種具有全新機制的bDMARD，是由人源CTLA-4細胞外功能區與經過修飾的人源IgG1 Fc段組成的可溶性融合蛋白。它通過與CD28高親和力結合，干擾CD80/CD86與CD28結合，抑制T細胞的過度活化、同時減少炎症反應，有效治療RA。
阿巴西普療效與生物標記物ACPA的相關性研究是RA治療領域的熱點。AGREE研究[7]結果顯示，與單用甲氨蝶呤（MTX）相比，阿巴西普+MTX作爲起始治療可以使RA患者持續獲得臨牀緩解，並延緩影像學進展。根據這一研究數據，Smolen JS等人又進一步進行了post hoc分析[8]，根據患者血清中ACPA及RF的情況分別進行再分析，發現阿巴西普+MTX的聯合治療方案相比於MTX單藥治療，可以促使更多患者ACPA水平下降（圖1）；在阿巴西普+MTX聯合治療下，患者的疾病活動度得到持續緩解，關節損傷進展減緩。
圖1：阿巴西普+MTX與單用MTX治療早期RA患者的ACPA和RF滴度比較
已有多項研究表明，ACPA陽性與阿巴西普的療效有着密不可分的關係。如J. E. Gottenberg等人曾研究分析了RF/ACPA在歐洲RA患者中作爲阿巴西普療效預測因子的效果，其研究發現，RF陽性/ACPA陽性狀態與阿巴西普更好的療效相關[9]；此外，AMPLE研究以及其post-doc亞組分析結果表明[10-11]，當聯合MTX治療RA時，阿巴西普與阿達木單抗療效相當，兩組ACR20應答比例和DAS28（CRP）較基線變化相當、不良事件發生率相似；但對於血清反應陽性、侵蝕性、早期（≤6個月）的RA患者，阿巴西普具有更顯著的療效——其DAS28（CRP）和臨牀疾病活動指數（CDAI）緩解率顯著高於阿達木單抗組（圖2）。
圖2：AMPLE post hoc研究分析，血清反應陽性、侵蝕性、早期(≤6個月)RA患者，阿巴西普組DAS28(CRP)和CDAI緩解率顯著高於阿達木單抗組
圖3：美國國家觀察性研究：阿巴西普和TNFi治療RA患者，其CDAI較基線的平均變化值
HLA-DRB1是RA的遺傳易感基因之一，含有共同表位(SE)的HLA-DRB1等位基因在70%-80%的ACPA陽性RA患者中存在。
在今年EULAR年會上發表的EARLY AMPLE研究數據顯示[13]，在ACPA陽性的早期RA患者中，阿巴西普治療24周後的療效顯著強於阿達木單抗，且這種優勢一直持續到第48周；在第24周時由阿達木單抗轉換成阿巴西普治療的患者，48周時療效指標較之前有了明顯提升。即，阿巴西普組無論是ACR20/50/70還是DAS28的緩解率，均優於阿達木單抗組（圖4）。
圖4：24周和48周ACR應答和DAS28 (CRP)緩解的患者比例(<2.6)
此外，研究還根據患者的HLA-DRB1基因SE狀態進行了亞組分析。分析結果表明， HLA-DRB1 SE+（≥1 SE等位基因）亞組的患者在經阿巴西普治療48周後，其ACR20/50/70應答率及DAS28緩解率均較阿達木單抗治療組高，且與總體ACPA陽性患者療效具有一致性（圖5）。
圖5：HLA-DRB1 SE+患者在24周和48周ACR應答和DAS28 (CRP)緩解的比例(<2.6)
這一最新研究結果進一步明確了阿巴西普治療的優勢獲益人羣，即ACPA陽性、HLA-DRB1 SE基因型RA患者使用阿巴西普治療將取得更優療效。
小結
探尋可用於診斷、預測治療反應和判斷預後的生物標記物是RA個體化治療的關鍵。ACPA是目前RA診療領域中具有重要意義的生物標記物，而HLA-DRB1共同表位的狀態與RA的分類也有着密切聯繫。它們不僅可以爲RA患者分型提供依據，還可以指導治療、預測阿巴西普的療效，爲我們改善患者預後提供幫助。
我們期待在今後能夠發現更多有價值的生物標記物來助力RA的精準個體化治療，讓更多的患者從中獲益！
參考文獻：
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