“從疾病發生的第一天起，神經退化就會立即開始。患者希望能夠在疾病早期就獲得高效療法，改變疾病的長期走向，而不是逐步升級爲高效療法。”

在多發性硬化（MS）領域，科研人員正在朝着這個目標行動。

MS是一種迄今無法治癒，甚至連病因和發病機制都不明晰的神經退行性疾病。目前已有超過18種疾病修正療法（DMTs）獲批，然而，尚沒有一種策略或一款藥物能夠爲患者帶來持久的緩解。

我們對疾病的理解正在推動哪些潛在創新療法？如何向治癒疾病發起挑戰？在近日舉辦的藥明康德“讓科學引領”公益系列論壇——多發性硬化（MS）主題專場上，多位傑出的學術界和行業領袖共同探討了下一代MS療法的研究方向。點擊文末“閱讀原文/Read More”，即可觀看完整重播。

探索疾病機理

目前已有的多款MS療法中，許多具有獨特的作用機制。賽諾菲全球開發負責人兼首席醫學官Dietmar Berger博士表示，已取得的成績“很大程度上是科學洞見驅動的”，尤其是對一些免疫學反應機制的確定。

諾華神經科學全球項目負責人Krish Ramanathan博士介紹，這種疾病始於B細胞激活，導致T細胞激活，並最終引起神經退行性病變。基於這一理解，阻止B細胞激活T細胞的新藥給患者帶來了顯著獲益。

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接下來，考慮到MS既具有炎症性又具有神經退行性，“理解神經元、神經膠質細胞和免疫細胞之間的相互作用，對於發現治療靶點將越來越重要。”Dietmar Berger博士說。我們已經知道，外周血中T細胞和B細胞的相互作用，及其向中樞神經系統的轉運，對於控制MS局部炎症特別重要；比如中樞神經系統中的慢性病變，更長期的疾病進展，活化或失調的小膠質細胞則可能是有效目標。

跨疾病領域的共通機制，則從另一個角度推進了我們對MS的認識以及更多療法的開發。多位嘉賓都談到了這點。

德克薩斯大學西南醫學中心（UTSW）神經退行性轉化研究中心主任Joachim Herz教授及其團隊對reelin蛋白有着超過20年的研究，意外將他們帶入了MS領域。他們發現，reelin蛋白不僅在大腦中產生，而且也在肝臟中分泌。順着這個思路，他們又意識到reelin蛋白不僅可以調節身體外周系統的炎症信號，這一機制也在大腦中發生。通過抗體阻斷reelin信號，可以減少免疫細胞引起的炎症。“這是一個可以適用於非常廣泛的炎症性疾病的普遍原理，其中包括MS。”

Brainstorm Cell公司總裁兼首席醫學官Ralph Kern博士則分享了對外泌體的見解。“在不同的神經退行性疾病、眼部疾病、視網膜疾病、甚至急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）中進行的研究證明，利用外泌體靶向遞送藥物的優勢，在減少組織損傷和減少炎症方面，對靶組織都有深遠的影響。”

廣泛的新方向

多位嘉賓分享了正在開發的MS潛在療法，其廣泛的模式令人印象深刻。

Ralph Kern博士重點介紹了細胞療法和外泌體療法。“我們正在嘗試使用人體自身的細胞作爲遞送生物學相關分子的平臺，希望同時能夠解決MS的三大病理過程，即大腦的區域性炎症、神經退行性病變，失去神經營養因子的支持。”他說，“與大多數使用大型生物反應器製造的生物製品不同，我們使用納米級的生物反應器。近年來在細胞療法制造工藝方面的進步讓這種療法成爲可能。”

而外泌體技術也是一個非常活躍的研究領域。在他看來，這一技術的優勢有很多，更容易保持穩定性，可以改變外泌體裝載的藥物，容易被靶組織迅速吸收等。“我們正在做的，就是外泌體療法的下一個迭代”。

在針對神經退化的靶點方面， Krish Ramanathan博士看好小分子。“因爲血腦屏障讓大分子很難進入，小分子對此會非常有用。而如果能找到方法，在中樞神經系統中維持基因表達，那麼基因療法也可能很有用。”

圖片來源："NPC Brain" by National Institutes of Health (NIH) is marked under CC PDM 1.0. To view the terms, visit https://creativecommons.org/publicdomain/mark/1.0/

Pipeline Therapeutics公司首席科學官Dan Lorrain博士針對髓鞘再生角度分享了他對發展方向的看法。“在動物模型中，已發現的很多靶點都得到了很好的驗證。但目前還不清楚哪一個靶點會在患者上發揮最好的作用。我認爲，多種方法、多個靶標最終都需要在臨牀環境中驗證。”他說，“對於所有這些靶點，我們都希望儘早干預。”

此外，他認爲如何將不同的靶標結合起來，以及學習如何將促進髓鞘再生與免疫調節劑相結合，也是未來的重點，可以在臨牀開發階段進行適當的測試。

Joachim Herz教授表示，他們正在開發的全新療法，有望與現有療法相結合，降低MS患者炎症閾值，使得人體有機會自愈。“這可能是我可以實現的最大願望之一。”他說。

對於正在開發的聯合療法，多位嘉賓都強調了安全性的重要。Ralph Kern博士指出：“首先要確保各種治療方法不會相互對立。下一步是安全，聯合治療可能會增加安全問題。我認爲這一點非常重要。最後，我們必須確定哪些生物學過程對患者有價值，非常謹慎和精確地衡量給患者帶來的功能改善。”

Dietmar Berger博士還指出，進展型MS將是MS領域未來研究和開發的重點方向。在疾病的退行性病變階段或進展過程中，很難有特別明顯的療效，適合臨牀試驗的患者也更少，甚至臨牀前疾病模型的預測性也較差。而改善病情進展，這恰恰是患者最大的未滿足需求。

未來的趨勢

在談到距離目標的關鍵差距時，衆多嘉賓一致認爲，包括血源性生物標誌物、成像解決方案等在內的各種生物標誌物將是一個具有變革性的領域。

Ralph Kern博士表示：“我們所做的每一件事都涉及到生物標誌物。我認爲這代表未來的趨勢。在細胞療法中，我們需要它來確認細胞在遞送‘貨物’過程中的活動。除此以外，生物標誌物將幫助我們更好地理解臨牀結果。我們認爲，監管機構也正朝着這個方向發展。”

圖片來源："Nerve fibers" by National Institutes of Health (NIH) is marked under CC PDM 1.0. To view the terms, visit https://creativecommons.org/publicdomain/mark/1.0/

他認爲，未來可以將臨牀特徵和生物標誌物結合作爲納入標準，或者根據預先計劃的某些生物標誌物類別對結果分層。此外，基因檢測或者其他生物標誌物還有望用於預測哪些人將發展爲MS的神經變性。這種精準醫學將是科學上的巨大進步。

Krish Ramanathan博士補充說：“如果能通過生物標誌物結合臨牀病史在疾病早期就鑑別出患者，那麼就可以通過降低局部炎症，顯著地保存患者的生活質量，減少神經退行性病變的進一步損害。”

Dietmar Berger博士指出，現在，靈敏、可靠、與臨牀相關的終點，可能是神經科學領域藥物開發中的最大挑戰之一。而數字終端以及更好的成像技術，還有可溶性的生物標誌物，例如神經纖維，這些都將有望幫助克服其中一些挑戰。

結語

“現在的神經科學領域，就像20年前的腫瘤學領域。”展望神經科學領域的未來，來自學術界和產業界的嘉賓們都充滿振奮。“神經科學領域是有着大量未竟醫療需求，隨着對生物學越來越深入的理解，在10到20年內，我們很有可能在各類罕見單基因疾病上取得一些關鍵性的成功，並且將在一些更常見和遺傳因素更復雜的神經系統疾病上有所作爲。”

注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。