由SARS-CoV-2病毒感染引起的新冠肺炎（COVID-19）已成爲全球性的大流行病，行之有效的治療干預措施對疫情的控制至關重要。然而到目前爲止，新冠病毒感染後的發病機制尚未明確。

近日，北京大學醫學部精準醫療多組學研究中心主任黃超蘭團隊，與中國科學院院士高福團隊開展協同研究，發現早期的新冠感染患者存在着顯著的免疫抑制，並首次提出COVID-19的發病機制或存在“兩階段”模式：第一階段涉及免疫系統抑制、緊密連接受損以及大規模的代謝紊亂；第二階段涉及部分免疫應答激活，可能進一步導致細胞因子風暴和器官損傷的發生。相關研究成果以“Immune suppression in the early stage of COVID-19 disease ” 爲題於11月17日線上發表在Nature Communications期刊上。

圖1. 新冠病毒感染的“兩階段”機制

研究者對來自健康志願者，COVID-19患者和非COVID-19肺炎患者的尿液樣本開展了基於DIA-PASEF方法的定量蛋白質組學分析。結果顯示，與健康志願者和非COVID-19肺炎患者相比，共有1986個蛋白在COVID-19患者體內發生顯著變化，其中下調蛋白比上調蛋白的總數多出十倍，大量參與免疫應答和緊密連接形成的蛋白均呈現下調狀態。

圖2. 基於DIA-PASEF方法的定量蛋白質組學分析流程

爲深入探索新冠肺炎的疾病進展機制，研究者將COVID-19患者劃分爲輕中症組和重症組。進一步的研究結果表明，免疫應答在疾病進展早期呈現抑制狀態，在疾病進展晚期則表現出一定程度的上調。值得關注的是，與當前研究一致，近期陸續發表的多篇文章均報道COVID-19的臨牀症狀主要呈現爲免疫抑制，危重症患者有可能進一步出現“高炎症高細胞因子”症狀1-3。

圖3. 輕中症患者呈現免疫應答抑制（a）和重症患者呈現免疫應答上調（b）

此次，黃超蘭主任領銜的多組學中心團隊與高福院士領銜的多學科團隊緊密合作，充分利用前沿的高通量DIA定量蛋白質組學技術，用高質量的數據爲全面解讀COVID-19患者的臨牀症狀提供了可靠的重要分子基礎和機制信息，有助於未來進一步探索優化的臨牀治療方案設計。本研究示範了臨牀，前沿技術和基礎學科的深度交叉融合。雙方團隊也在此課題基礎上繼續開展協同創新研究，持續爲抗擊新冠病毒做出多方面的貢獻。本次研究得到中國疾病預防控制中心（CDC）和首都醫科大學附屬北京佑安醫院的大力支持。北京大學醫學部精準醫療多組學研究中心主任黃超蘭教授，中國科學院高福院士，北京大學醫學部精準醫療多組學研究中心陳揚副研究員，中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所譚文傑教授爲本文的共同通訊作者；北京大學醫學部精準醫療多組學研究中心田文敏博士、張楠同學，首都醫科大學附屬北京佑安醫院院長金榮華教授，首都醫科大學附屬北京佑安醫院科技處馮英梅處長，北京大學醫學部精準醫療多組學研究中心王思媛博士爲本文的共同一作。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19706-9

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1.Chen, L., et al. Confronting the controversy: interleukin-6 and the COVID-19 cytokine storm syndrome. Eur Respir J, 56(4):2003006 (2020).

2.Leisman, D., et al. Facing COVID-19 in the ICU: vascular dysfunction, thrombosis, and dysregulated inflammation. Intensive Care Med, 46(6):1105-1108 (2020).

3.Sinha, P., et al. Is a "Cytokine Storm" Relevant to COVID-19? JAMA Intern Med, 180(9):1152-1154 (2020).

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