腫瘤早期診斷依然是腫瘤診治的熱點和難點，目前常用的腫瘤標誌物在某些正常人的血清中，也會升高，而在某些腫瘤病人的血液裏，反而保持沉默，自始至終都不升高。這種飄忽不定時常讓腫瘤大夫感到迷惑，給診斷增加了難度。
今天我們來聊聊肝癌界腫瘤標誌物扛把子甲胎蛋白（AFP）和異常凝血酶原 (DCP) 。
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甲胎蛋白 (AFP) 是胎兒發育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，胎兒出生後不久即逐漸消失。故在成人血液中的水平極低。 肝癌發生後異常突變的肝癌細胞就會源源不斷的分泌出此種蛋白並被釋放於血液之中, 使其水平升高， ![]()
AFP 作爲公認的早期診斷和篩查原發性肝癌的指標，當其 ≥ 400ug/L, 高度提示肝癌。但是需排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤後，AFP 在這一類疾病中也會出現不同程度的升高。 當血清 AFP 輕度升高者，應作動態觀察。比如：慢性肝炎肝硬化患者血清 AFP 水平的升高多爲一過性升高或呈反覆波動性, 而肝癌患者血清 AFP 升高多爲穩定持續性升高。 - 若以 400ug/L 作爲肝癌診斷閾值，預測特異性超過 90%, 但靈敏度不足 50%，會造成極大的漏診，漏診率通常在 40% 左右。較多 HCC 患者僅有 AFP 輕度升高, 特別是小肝癌 (腫瘤直徑 <3 cm) , 其 AFP 水平可無變化。
- 若以 20 μg/L 作爲診斷閾值時, 其診斷預測靈敏度增高至 73.6%，而特異性大大降低，若以正常值界限（<20ug/L）作爲原發性肝癌診斷標準, 假陽性相對較高, 易造成誤診, 但我們考慮可以作爲原發性肝癌篩查指標，與其他影像學檢查一起用於高危人羣篩查。
若以 200ug/L 作爲診斷閾值，與 400 µg/L 組比較，如下： ![]()
- 二者特異度基本相同 , 而敏感度 200ug/L 明顯優於 400 µg/L 組 。故而認爲 AFP 診斷原發性肝癌以 200 µg/L 爲標準值優於 400 µg/L。
除作爲臨牀診斷標記物外，AFP 可以作爲預後指標。 AFP 在 HBV 感染相關肝癌患者中, 其術前 AFP 越高, 術後生存率越低。但是這一現象未能在其他病因的肝癌中觀察到, 在用AFP 作爲肝癌的預後指標時需要將 HBV 相關肝癌與非 HBV 感染肝癌區別對待。 此外對於接受根治性手術治療的 AFP 陽性肝癌, 一定時期內 AFP 應降至陰性。如果出現術後復發或轉移, 可以出現 AFP 再次升高。但是，原先 AFP 陽性 HCC 患者復發時也可以表現爲 AFP 陰性，原先 AFP 陰性的患者也可表現爲 AFP 陽性，術後檢測需結合影像學檢查。 針對 AFP 陰性的肝癌，診斷需要藉助其他血清學指標，如目前較常用到的異常凝血酶原（DCP），相較於年過半百的甲胎蛋白，DCP 可以算是個 80 後，1984 年首次被描述爲腫瘤標誌物（雖然名字看起來像與凝血有關）。 DCP 在肝臟合成，當維生素 K 缺乏或服用某些抗凝藥物時異常升高，又有一個名字叫做維生素 K 缺乏或拮抗劑誘導的蛋白質-II（PIVKA-II）。DCP 是肝臟在合成凝血酶原過程中前體羧化不完全所致, 所以全稱脫-γ-羧基凝血酶原。 當肝細胞發生癌變、羧化酶基因表達水平下降或者肝細胞內存在羧化酶抑制劑時肝癌患者血清 DCP 含量升高。 AFP 和 DCP 雖然都是肝癌特異性腫標，但是DCP 同 AFP 之間沒有顯著的相關性, 說明 DCP 的值不依賴於 AFP 的變化, 能獨立地反映患者肝癌的情況。 研究顯示 DCP 診斷 HBV 相關 HCC 的敏感性明顯優於 AFP, 尤其是對於早期肝癌的診斷。DCP 對 AFP 陰性的肝細胞癌患者的早期篩查也有一定的作用。 腫瘤直徑 ≥ 5 cm 的患者，血清 DCP 顯著升高，且濃度與 TNM 分期呈正相關性。在 HBV 感染相關 HCC 患者中，DCP 與腫瘤直徑呈現出明顯的相關性。 總之，肝癌患者血清 DCP 水平與腫瘤數量、大小、臨牀分期、遠處轉移、血管侵犯、病理分級相關, 可以很好的協助臨牀醫生判斷腫瘤侵襲性，評估預後，從而爲患者選擇最佳的治療方式。 患者維生素 K 缺乏、飲酒或者服用華法林等抗凝劑均可導致 DCP 的異常升高，在臨牀應用中, 要充分考慮到這些因素,，避免其對診斷結果造成干擾。 聯合應用 AFP 與 DCP 診斷肝癌，準確性可優於 DCP 或 AFP 單獨應用，有研究顯示，AFP 和 DCP 聯合檢測時可將原發性肝細胞癌的診斷敏感度提高到 95. 7%，故而有學者認爲這種聯合檢測在未來將是國內外常用的診斷模式。 但是聯合診斷雖然敏感度大大提升，但是特異性不可避免的下降，易導致假陽性的存在造成誤診，因此，肝癌早期診斷之路，依然任重而道遠。 [1] 魯鳳民. 肝細胞癌的血清學診斷——挑戰與希望同在 [J]. 臨牀肝膽病雜誌,2017,07:1262-1265. [2] 賈戶亮, 刑戌健, 葉青海, 欽倫秀. 甲胎蛋白在原發性肝癌臨牀診斷中的應用 [J]. 中國醫學科學院學報,2008,04:440-443. [3] 原發性肝癌診療規範 (2019 年版)[J]. 中華消化外科雜誌,2020,01:1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20. [4] 鄭海倫, 趙睿, 李大鵬, 汪強武, 汪建超, 王啓之. 腫瘤標誌物 DCP 和 AFP 在原發性肝癌中的診斷價值 [J]. 中華全科醫學,2016,01:29-31. [5] 宋培培, 張宇華, 唐偉. 原發性肝癌生物學標記物臨牀應用研究進展 [J]. 中國實用外科雜誌,2018,04:460-466. [6] 周宇辰, 袁國盛, 胡承光, 劉俊維, 任彥瑜, 唐淬蓉, 於樂成, 楊定華. 降低 AFP 診斷閾值並聯合檢測 DCP 顯著提高肝細胞癌的診斷率 [J]. 肝臟,2019,05:507-509+518. [7] 徐建業, 林丁, 李偉道, 吳立翔, 劉預, 易玲, 黃學梅, 冉崇新. 甲胎蛋白診斷原發性肝癌準確性的系統評價 [J]. 中國循證醫學雜誌,2009,05:525-530
