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靶向IL-17A能否助推AS治療方案的革新和升級？

強直性脊柱炎（AS）是一種以慢性、進行性炎症爲主要表現的自身免疫疾病。隨着其疾病機制研究的不斷深入，多種細胞因子被證實參與病理發生和進展過程。其中，白介素-17A（IL-17A）是近年來發現的在AS發病機制多個環節中扮演關鍵角色的細胞因子，其靶向治療方案在AS領域中引發熱潮。究竟IL-17A在此過程中發揮了什麼作用，爲何能成爲AS治療的關鍵靶點？本期，我們將對此進行剖析並邀請山東省立醫院孫紅勝教授點評。

AS的本質是炎症性疾病，由人體免疫功能紊亂而導致。在疾病初期，由於致病因子持續存在並損傷組織，導致慢性炎症的發生。許多症狀，如腰背痛、晨僵等，皆由炎症反應而引起。來源於固有免疫和適應性免疫的IL-17A是驅動AS慢性炎症的主要效應因子，其作用於多種下游效應細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞等，促使細胞因子和趨化因子的釋放，從而引發炎症、血管活化、基質破壞等一系列病理反應^[1-8]。附着點炎是AS的一種特徵性表現，也是其基本的病理改變。附着點是指肌肉和韌帶附着於骨骼的部位，是運動的基本結構。附着點炎的發生將導致該部位疼痛、腫脹，嚴重時影響患者的功能維持及治療預後。IL-17A是調控AS附着點炎病理進程的關鍵細胞因子，附着點附近局部大量的IL-17A可進一步加重附着點炎，造成反覆的炎症，促使不可逆轉的結構性病變的發生（圖1）^[9-10]。

圖1：IL-17A是調控AS附着點炎病理進程的關鍵細胞因子

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調節骨代謝，促進新骨形成

以骨丟失、骨破壞和新骨形成爲表現的骨代謝異常是AS的另一項特徵性病理表現，患者可出現骨質疏鬆或骨贅形成，引發骨質融合和骨強直，最終引起其結構功能的破壞。

目前的研究表明，IL-17A參與調控AS骨代謝的全過程（圖2），可對破骨和成骨細胞發揮相應作用，從而促進骨侵蝕和骨形成^[11]。一方面，IL-17A可直接作用於破骨細胞或誘導破骨細胞中核因子κ B受體活化因子配體（RANKL）的表達，促進其分化和生成，併發揮自身促炎作用，增加骨吸收^[12]；另一方面，IL-17A還可誘導間充質幹細胞分化爲成骨細胞^[13]，或促進間充質幹細胞的增殖，使其釋放特定的信號分子以調控相關信號通路如Wnt信號通路，導致成骨細胞異常活化、新骨形成^[11]。

圖2：IL-17A參與調控AS骨代謝的全過程

靶向IL-17A的治療方案，給我們帶來了什麼？

隨着人們對AS發病機理研究的逐漸深入，對AS治療靶點的探索也越來越多，如靶向IL-1、IL-6、IL-12/IL-23等，但大都折戟沉沙，憾然退場。早前獲批的用於治療AS的生物製劑——TNF抑制劑，雖直接靶向抑制TNF-α，但也可通過抑制巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞等的活化，進而間接減少IL-17A的分泌；IL-17抑制劑或IL-17受體抑制劑則通過直接靶向IL-17A或IL-17受體，起到抑制IL-17A的作用，發揮療效。也就是說，目前所探索的AS治療靶點均直接或間接地靶向IL-17A（圖3）^[14-16]。那麼，靶向IL-17A的治療方案，能爲我們帶來哪些好處？

圖3：目前所探索的AS治療靶點均直接或間接靶向IL-17A

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療效更全面

IL-17A在AS病理發展過程中的多個環節發揮重要作用，使其成爲了當前治療領域中的熱門靶點。靶向IL-17A的治療方案可多層面調控AS的病理進程，抑制炎症並阻止結構破壞，從而使患者的獲益更全面。

圖4：司庫奇尤單抗特異性阻斷IL-17A，多層面調控AS的病理進程，抑制炎症和結構破壞

相對於TNF-α來說，IL-17A處於細胞因子網絡的更終端。靶向IL-17A可更直接地發揮作用。而且，與更上游的靶點相比，靶向IL-17A可能對正常免疫反應的影響低，在保證精準調節病理進程的同時，保留正常細胞因子的相關免疫功能^[17]。

圖5：與更上游靶點相比，靶向IL-17A起效更直接、對正常免疫反應的影響更低司庫奇尤單抗是國內目前唯一一款可用於AS治療的IL-17A抑制劑，它是一種可特異性結合並中和IL-17A的全人源單克隆抗體。諸多臨牀研究數據及真實世界用藥經驗顯示，司庫奇尤單抗在AS的治療中可發揮控炎抑骨的作用，有效且迅速地緩解疾病症狀、延緩影像學進展，並長期維持療效（圖5和圖6）^[18-22]。而在安全性方面，司庫奇尤單抗同樣受益於靶點的選擇，對結核感染、乙肝再激活等生物製劑使用中常見風險影響較小^[23]。它所具有的獨特性優勢更進一步證明IL-17A在AS發生發展中的重要性。

圖6：MEASURE 1研究顯示，司庫奇尤單抗治療5年內，近80%患者的症狀和體徵得到持續緩解

圖6：Measure 1研究顯示，司庫奇尤單抗治療4年內，近80%的患者無影像學進展

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小結

AS是一種多因素多步驟的炎症性疾病，以附着點炎和新骨形成爲關鍵病理特徵。IL-17A在其發生發展中發揮了重要作用，不僅是驅動炎症的主要效應因子，還參與附着點炎的信號放大、骨破壞以及骨形成。IL-17A是AS治療的關鍵靶點，靶向IL-17A的生物製劑具有療效全面、作用直接和安全性更優等優勢。司庫奇尤單抗作爲目前國內唯一獲批AS適應症的IL-17A抑制劑，在臨牀研究和真實世界中表現突出、控炎抑骨療效良好，在AS治療領域中大有可爲。

*司庫奇尤單抗目前在國內獲批的適應症爲中重度斑塊狀銀屑病（PsO）和強直性脊柱炎（AS）

孫紅勝 教授

目前，有越來越多關於IL-17的研究，IL-17在免疫方面的作用也愈發引起大家的重視。IL-17家族龐大，其中IL-17A尤其重要。

在健康狀態和病理狀態下，IL-17A發揮着不同的作用：在急性炎症反應比如某些感染風險下，IL-17A能誘導介導防禦反應的IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎症因子的表達，加劇機體炎症反應並加速機體的修復，從而對人體起到保護作用；而在一些慢性炎症過程比如自身免疫性疾病中，則誘導表達多種炎症因子和趨化因子，促進多種免疫細胞的募集，推進了疾病的病理發展，也從而起到了有害作用。

IL-17A不僅在炎症中發揮作用，調控AS的關鍵病理特徵附着點炎，同時還可介導骨形成和骨侵蝕等代謝過程。可以說，IL-17A貫穿了AS疾病發展的全過程，是AS發病的核心細胞因子。

以IL-17A爲靶點的治療，已被多項研究和臨牀實踐證明能夠有效的治療AS。它可以幫助患者改善疾病症狀體徵，抑制影像學進展，提高生活質量。這也幫助我們進一步確認了IL-17A是AS發生發展中重要的細胞因子，也是治療的關鍵靶點。

今年IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗也成功進入了2020年的國家醫保目錄，希望它的出現和應用將爲攻克AS這一頑疾注入新的動力，帶來新的希望。

孫紅勝教授

• 主任醫師，教授
• 山東省立醫院風溼免疫科主任
• 山東省醫藥衛生重點實驗室 山東省風溼免疫診斷實驗室主任
• 中華醫學會風溼病分會委員
• 中國醫師協會風溼免疫科醫師分會 委員
• 中國風溼免疫醫聯體聯盟 常務理事
• 山東省風溼免疫專科聯盟 理事長
• 山東免疫學會風溼免疫專業委員會 主任委員
• 山東省健康管理協會風溼病專業委員會 主任委員
• 山東省醫學會風溼病分會 副主任委員
• 山東省醫師協會風溼免疫學醫師分會 副主任委員

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