阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），又稱早老性癡呆症，是發生在老年期的一種最常見的神經退行性疾病。目前，我國擁有世界最大的AD患者羣體，其護理和治療爲家庭和社會帶來沉重的負擔。然而，臨牀上尚缺乏有效的AD治癒方法或藥物。近年來，針對AD的新藥潛在靶點探索以及開發作用於潛在新藥靶點的藥物一直是各大醫藥企業、科研院所探索的方向。在我國，“強化老年失能、老年癡呆等預防干預”已被列爲十四五期間“全面推進健康中國建設”的重大任務。

中國科學院昆明植物研究所植物化學生物學團隊郝小江課題組長期致力於植物源抗早老性癡呆活性物質的發現。例如，與昆明動物所蔡景霞課題組合作的、已進入二期臨牀（IIa）的“芬克羅酮”；與中國科學院遺傳與發育生物學研究所楊崇林課題組合作發現的、可促進溶酶體生成的重要的活性先導化合物巨大戟醇酯（Nat Cell Biology 2016；18(10):1065-77）等。AD的發病機理非常複雜，其中，β-澱粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過度產生以及清除不足被認爲是誘發AD發病的關鍵因素之一。近期，郝小江課題組與中國科學院昆明動物研究所姚永剛課題組合作，在苦木科牛筋果中發現了結構新穎的具有7/6/6/6/5環系的檸檬苦素類化合物，其結構最終通過X-ray單晶衍射實驗得到確認。採用蛋白免疫印跡技術、酶聯免疫吸附試驗以及細胞轉錄組測序分析發現，該化合物可通過多靶點起作用。它不僅可抑制β-分泌酶（BACE1）蛋白的合成，還可促進α-分泌酶亞基編碼基因如ADAM10、ADAM9和ADAM17的轉錄與翻譯，從而使得前體蛋白APP向非澱粉樣途徑轉化，抑制Aβ的生成；其抑制Aβ生成的活性與陽性對照吉非羅齊相當。這是首次發現檸檬苦素類化合物或可作爲AD治療的先導化合物，該研究爲新型AD藥物的研發探索提供了新思路。

以上成果以“Harpertrioate A, an A,B,D-seco limonoid, with Promising Biological Activity Against Alzheimer's Disease from Twigs of Harrisonia perforata (Blanco) Merr”爲題，以封面文章發表在有機化學權威期刊Organic Letters上（2021，23，2，262-267），並已申請發明專利保護。2017級中國科學院昆明植物研究所與雲南大學聯培碩士研究生唐小涵和中國科學院昆明動物研究所羅榮燦副研究員爲該論文的共同第一作者，中國科學院昆明動物研究所姚永剛研究員、中國科學院昆明植物研究所邸迎彤研究員與郝小江研究員爲該論文的共同通訊作者。上述研究工作得到了國家自然科學基金、中國科學院戰略先導計劃B類、中國科學院基礎前沿科學研究計劃從0到1原始創新項目，中國科學院西部之光和雲南省基礎研究計劃等項目的資助。

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