轉自：生物世界

對於所有動物而言，清除某些細胞是胚胎髮育中所必須的，活細胞在成熟組織中也會自然脫落。例如，腸壁每隔幾天就會完全煥新一次。

生物體清除不需要的細胞的一種方式是通過稱爲細胞擠壓的過程，該過程將細胞從組織層中擠出，而不會破壞留下的細胞層。 這一過程之前就已經被觀察到，但生物體如何觸發這一過程，仍然是個謎。

2021年5月5日，諾獎得主、麻省理工學院Robert Horvitz 教授團隊在 Nature 期刊發表了題爲：Replication stress promotes cell elimination by extrusion 的研究論文。

研究人員在線蟲中發現，當細胞分裂過程中細胞無法複製其DNA時，就會觸發細胞擠壓的過程。並進一步表明，哺乳動物細胞可以驅動相同的過程。

細胞擠壓是從海綿到昆蟲再到人類等生物體都在使用的細胞清除機制，這種機制可能是生物體清除癌細胞或癌前細胞的一種方式，爲癌症治療帶來一種全新的思路。

在19世紀80年代，Robert Horvitz 教授就開始了對一種名爲凋亡（apoptosis）的程序性細胞死亡進行研究，生物體通過凋亡來清除自己不再需要的細胞。

Robert Horvitz 教授使用秀麗杆線蟲線蟲（C. elegans）進行研究，這種僅有1毫米常的透明小蟲是一種著名的模式動物，它的每個細胞的發育譜系都是已知的，並且每次胚胎髮育都遵循相同的模式。在整個發育過程中產生了1090個細胞，並通過凋亡殺死其中的131個細胞，最終形成一個僅包含959個細胞的個體。

2002年，Robert Horvitz、Sydney Brenner、John Sulston 三人因發現器官發育和細胞程序性死亡的遺傳調控機理而榮獲當年的諾貝爾生理學或醫學獎。

後來，Robert Horvitz 教授團隊發現，如果線蟲經過基因突變後無法通過凋亡來清除細胞，那麼這131個細胞中的少數將通過細胞擠壓清除，這種細胞擠壓似乎可以作爲細胞凋亡的備用機制。

但是，如何觸發這一細胞擠壓過程仍然是一個謎。

爲了揭開這個謎底，研究團隊進行了大規模基因篩選，共篩選了超過11000個秀麗隱杆線蟲基因。研究團隊逐個敲低了無法執行細胞凋亡的線蟲鍾德每個基因的表達，通過這種篩選，能夠鑑定出對於發育過程中開啓細胞擠壓至關重要的基因。

令人驚訝的是，許多在細胞擠壓過程中必不可少的基因同時參與細胞分裂週期。這些基因在細胞週期的最初階段活躍，啓動細胞分裂週期並複製細胞DNA。

進一步的實驗表明，最終被擠出去的細胞確實開始進入細胞週期並開始複製其DNA。但是，它們似乎在此階段被卡住，無法繼續分裂，導致它們被其他細胞擠出。

大多數最終被擠出的細胞都異常小，它們是由不平等的細胞分裂產生的，導致一個大的子細胞和一個小得多的子細胞。研究團隊發現，如果幹擾了控制該過程的基因，從而使兩個子細胞大小接近，那麼原本應該被擠出的細胞就能夠成功完成細胞週期，而不會被擠出。

中間紅色的細胞正在被從線蟲胚胎組織中擠出去

研究團隊還發現，這種異常小的細胞無法完成細胞週期的原因是複製DNA時所需的蛋白質和DNA組分。在其他關鍵蛋白質中，這些細胞可能沒有足夠的LRR-1酶，這對DNA複製至關重要。

當DNA複製停止時，負責檢測複製壓力的蛋白質會使CDK1蛋白失活，從而迅速停止細胞分裂。此外，CDK1還有一個重要功能，就是控制細胞粘附，因此研究團隊推測，當CDK1蛋白失活時，細胞會失去粘性並脫落，從而導致被擠出。

接下來，研究團隊開始研究哺乳動物細胞是否可能有相同的細胞擠壓。結果發現，在哺乳動物中，細胞擠壓在替換腸、肺和其他器官的內壁細胞中起着重要作用。

研究團隊使用一種叫做羥基脲的化學物質來誘導培養皿中生長的犬腎細胞的DNA複製壓力，結果發現，這種處理使細胞擠出速率提高了三倍。

該研究還發現，在哺乳動物細胞中，衆所周知的癌症抑制因子p53參與啓動經歷複製壓力的細胞的擠出。這表明p53除了具有已知的癌症保護作用外，還可以通過擠出癌變細胞或癌前細胞來起到保護作用。

複製壓力是癌前細胞或癌變細胞的特徵之一，這些發現表明，擠出受到複製壓力的細胞可能是一種抑癌機制。

從低等的海綿，到高等的哺乳動物，都可以觀察到存在細胞擠壓，而且，這種通過細胞擠壓來清除細胞的機制只依賴細胞週期，不需要像細胞凋亡那樣需要專門的機制來執行。因此研究團隊推測它可能是一種非常早期的細胞清除形式，後來被涉及細胞凋亡的程序性細胞自殺所取代。

總的來說，該研究發現了當細胞分裂過程中細胞無法複製其DNA時，就會觸發細胞擠壓的過程，並證實了這一機制在動物中廣泛存在，這種機制可能是生物體清除癌細胞或癌前細胞的一種原始方式，爲癌症治療帶來一種全新的思路。

參考資料：