不同來源幹細胞治療卵巢早衰機制的研究進展

卵巢早衰(POF)是婦科常見的一種內分泌疾病，目前認爲POF的發病與化療藥物損傷、自身免疫功能、遺傳、代謝異常等有關。激素替代治療雖可改變一些臨牀症狀，但不能有效恢復卵巢功能和生育能力，還可能帶來明顯不良反應。

近年來大量研究表明，各種組織來源的間充質幹細胞(MSC)及其分泌的細胞因子和外泌體主要通過改善卵巢組織微環境、免疫調節、促進卵泡發育或分化爲顆粒細胞，恢復POF者的卵巢功能及生育能力。

現就不同來源MSC治療POF作用及機制研究進展綜述如下。

MSC治療PoF的可行性

研究顯示，MSC可通過上調Treg細胞、提高抗炎因子分泌、下調致炎因子水平，發揮免疫調節作用。特定條件下，MSC可以定向誘導分化爲三個不同胚層的細胞如成骨細胞、成軟骨細胞、脂肪細胞、神經細胞和肝細胞等。

因此，MSC被用於治療類風溼性關節炎、肌萎縮性脊髓側索硬化症、系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、糖尿病、肝硬化、肺纖維化和心肌梗死、退行性疾病(脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病)等。

但MSC諸多的共同特性，使其成爲臨牀治療POF的理想製劑的候選者。

骨髓MSC治療POF的作用及機制

近年來，較多的研究報道了骨髓MSC治療POF的良好效果。將骨髓MSC以4×10^6個細胞／kg腹腔注射到環磷酰胺誘導的POF大鼠，或經尾靜脈注射至順鉑誘導的POF大鼠體內，骨髓MSC均可以很快遷移、歸巢到受損的卵巢，通過降低DNA損傷和減少卵泡凋亡來保護化療引起的性腺毒性，加速卵巢組織的修復。

骨髓MSC作用機制涉及miR-2l／PTEN／P13K／Akt信號途徑。

羊水乾細胞(AFSC)治療POF的作用及機制

將AFSC移植到化療誘導POF的小鼠體內，免疫熒光和免疫組化結果均顯示，人特異性細胞核抗原和卵泡刺激素受體(FSHR)主要表達在卵母細胞周圍，說明AFSC分化爲顆粒細胞。AFSC 移植後POF小鼠卵巢組織中AMH表達上調，後者可以通過抑制FSH，抑制過多的卵泡募集，控制原始卵泡形成，說明AFSC既可以直接分化爲顆粒細胞促進卵泡的形成，也可以通過上調AMH表達，間接恢復POF小鼠卵巢儲備功能。

羊水乾細胞則通過其外泌體中富含miR．146a和miR． 10a下調促凋亡蛋白表達；羊膜MSC高表達Nanog，可啓動JAK／STAT信號，提高HGF等多種細胞生長因子或抗凋亡蛋白Bcl-2水平。

羊膜MSC(AMSC)治療POF的作用及機制

AMSC可以分泌大量的I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型膠原，這些膠原可以使AMSC在POF小鼠體內存活更長的時間，提高AMSC的治療效果。AMSC也高表達轉錄因子OCT4和Nanog，後者通過JAK／STAT信號通路提高生長因子如骨保護蛋白、HGF、BDNF、 TGF-B2、EGF和FGF-7，趨化因子如MCP-3、MCP-2、 MIP-3一僅、GCP-2、ENA-78和LIF的表達，促進顆粒細胞增殖，恢復損傷卵巢功能4。

羊膜MSC高表達Nanog，可啓動JAK／STAT信號，提高HGF等多種細胞生長因子或抗凋亡蛋白Bcl-2水平。

胎盤源性MSC(PMSC)治療POF的作用及機制

有研究報道，PMSC移植可以明顯改善透明帶糖蛋白3(ZP3)誘導的POF小鼠高促性腺激素、低雌激素血清水平，促進卵泡發育，抑制過多卵泡閉鎖和顆粒細胞凋亡，提高卵巢儲備能力。

PMSC的作用機制可能涉及PMSC分泌多種細胞因子，減少竇前卵泡和囊狀卵泡中顆粒細胞凋亡，而顆粒細胞分泌的多種細胞因子則通過TGF—p／Smad信號通路，上調AMH的表達，後者抑制原始卵泡募集和卵泡發育，避免原始卵泡池過早耗竭，改善卵巢儲備能力，恢復POF卵巢功能。

臍帶MSC(UCMSC)治療POF的作用及機制

靜脈注射uCMSC至環磷酰胺誘導的POF小鼠，能明顯減少顆粒細胞凋亡，增加卵泡數量，提高雌激素水平，有效恢復卵巢功能。

臍帶MSC作用機制主要爲旁分泌多種細胞因子及外泌體，上調抗凋亡蛋白Bcl-2表達，下調促凋亡蛋白表達，增加DNA修復酶PARP表達。

脂肪來源幹細胞(ADSC)治療POF的作用及機制

研究發現，ADSC移植治療環磷酰胺誘導的POF小鼠，可明顯上調Angptl、Zcchcll和Oneeut2基因表達，下調CXCR4表達，促進原始卵泡發育爲成熟卵泡，但未見ADSC直接分化爲卵泡細胞。ADSC同樣可通過分泌HGF、VEGF、TGF．B和PGF等細胞因子，減少顆粒細胞凋亡，增加卵泡數量，恢復卵巢功能。

主要作用機制：脂肪MSC旁分泌VEGF、TGF．Bl、FG砣和HGF等；經血MSC主要分化爲卵巢顆粒樣細胞改善卵巢微環境，以減少顆粒細胞凋亡和卵泡閉鎖，並促進顆粒細胞增殖和卵泡發育。

臨牀案例

一項幹細胞治療年輕女性的卵巢早衰的研究結果證明了幹細胞的神奇功效。

這項研究從目前已經接受治療的患者髂嵴處提取了間充質幹細胞，並且通過微創腹腔鏡的手段將細胞植入患者自身一側的卵巢中，同時保證另外一側卵巢不受影響。

之後，研究人員對患者的血常規、卵巢成像以及更年期症狀進行定期調查。