ASCO熱評丨朱耀教授：一項最大規模前列腺癌基因組研究和一項基因組分類風險評估研究的啓示

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編者按

隨着精準醫學的深入研究，不同族裔人羣的前列腺癌基因組差異被披露；目前用於指導臨牀的NCCN風險分級、Gleason評分等方法存在侷限性，將基因信息整合進去或可進一步提高風險預測的精準性。在2021年ASCO大會上，兩項前列腺癌口頭報告關注到了上述問題。《腫瘤瞭望》特邀朱耀教授介紹和點評如下。

【摘要5003】基因組圖譜的族裔特徵、全面的基因組圖譜使用和治療模式可能爲晚期前列腺癌的差異提供信息：一項大規模分析

背景：前列腺癌（PCa）的發病率、死亡率和預後因人種/種族而異。這些差異的潛在驅動因素是多方面的，包括導致基因組學、精準醫療存在廣泛差異的系統性障礙。非洲血統男性在基因組學和精準醫學研究中的代表性尤其不足。因此，本研究試圖在一個大樣本的、多樣化的晚期PCa隊列中全面評估基因改變模式、綜合基因組圖譜（CGP）利用和治療模式。

方法：對11741名將CGP作爲常規臨牀診療（Foundation Medicine Inc.，FMI）一部分的PCa患者進行基因組狀況分析。使用基於SNP的方法推斷優勢祖先基因（Connelly等人，AACR 2018），同時對美國FMI和CGDB數據庫的PCa患者進行評價。分析2011年1月至2020年6月期間接受轉移性或去勢抵抗診斷患者的臨牀特徵和治療選擇。

結果：FMI隊列包括1422名（12%）非裔（AFR）男性和9244名（79%）歐裔（EUR）男性。與歐裔患者相比，非裔患者中位年齡較小（64 vs 67，P非裔患者TP53和PTEN變異及TMPRSS2-ERG重排發生率低於歐裔男性（分別爲：35% vs 43%，21% vs 33%，15% vs 33%，P相反，在非裔隊列中，SPOP（11.9% vs 7.3%）、CDK12（10.0% vs 5.2%）、CCND1（6.0% vs 3.8%）、KMT2D（7.7% vs 5.1%）、HGF（4.1% vs 2.5%）和MYC（13.4% vs 10.6%）的變異更富集（P

BRCA1/2、AR、DNA損傷通路基因和具有治療意義的可作用基因的變異率在不同族裔中是相似的。值得注意的是，非裔人羣中的BRAF變異更富集（5.0% vs 3.2%，P

在CGDB隊列（79例AFR，762例EUR）中，非裔男性在CGP前接受的治療中位數爲2線，而EUR男性爲1線。值得注意的是，接受免疫治療和PARPi的患者比例在不同族裔中相似，但是非裔男性接受臨牀研究藥物的可能性低於歐裔男性（11% vs 30%，P，即使在有可操作變異基因的患者中也是如此（1% vs 6%，P

結論：這項研究涵蓋了最大的羣體，尤其是基因組研究中的非裔男性，該研究定義了CGP的利用、基因組格局以及CGP在不同族裔PCa中的治療意義。總的來說，在不同族裔中，可操作基因變異率基本相同。值得注意的是，非裔男性在治療過程中較早接受CGP治療的可能性較小，在臨牀試驗中接受CGP治療的可能性較小，這可能會影響兩個族羣前列腺癌治療的最終差異。

朱耀教授

復旦大學附屬腫瘤醫院

前列腺癌在非裔與歐裔人羣中的基因差異研究登上ASCO 口頭彙報的舞臺，體現了學界對前列腺癌種族差異這個話題的極大關注。

這亦是當前非裔與歐裔前列腺癌患者基因組研究的最大隊列，通過對1422例非裔患者和9244例歐裔患基因數據的分析，證實了非裔患者更少發生TP53、PTEN變異、TMPRSS2-ERG融合事件，更多發生SPOP、CDK12、CCND1、KMT2D、HGF、MYC變異事件，而AR、DDR變異兩種族患者類似。同時顯示，儘管非裔前列腺癌患者藥物可靶向基因的突變率類似於歐裔前列腺癌患者，但接受基因測序的時機更晚，參與對應靶向臨牀試驗機會更少；種族之間的治療不平等現象，在精準診療時代進一步被拉大。

考慮到TP53、PTEN、DDR等變異在晚期前列腺癌患者存在富集現象，進一步在各個疾病階段的亞組分析中證實上述差異非常有必要。同時，流行病學數據顯示非裔前列腺癌患者死亡率相比歐裔患者更高，但該研究中非裔患者更少的TP53、PTEN變異（明確的前列腺癌預後不良獨立因素），尚不能解釋非裔患者的高致死現狀。既往基於TCGA前列腺癌隊列的非裔、歐裔患者多組學對比研究則顯示：除了基因組差異，非裔患者還表現出免疫相關通路的上調，前列腺癌致癌相關長鏈非編碼RNA的高表達。因此，多組學維度，而非單一組學維度來解釋不同種族間的前列腺癌發病及預後差異，是未來進一步探索的方向。

在這篇研究所揭示的非裔前列腺癌患者基因特徵之外，更加值得深思的是，中國前列腺癌患者的基因組特徵及診療現狀，相比非裔前列腺癌患者，得到的關注與研究更少。目前報道的最大樣本量中國前列腺癌患者基因組研究，也僅基於200多例患者，遠遠落後於歐美已經進入到萬例以上的研究時代。我們研究組最近在Nature Reviews Urology上發表的綜述文章總結了中國前列腺癌患者的流行病學及基因組層面的特徵，分享了我們多年來診療過程中的思考，希望以此加速中國前列腺癌精準診療事業的發展！

【摘要5005】一項基因組分類的前瞻性驗證分析確定非裔美國男性早期侷限性前列腺癌的高轉移風險：VanDAAM研究

背景：前列腺癌的風險分層使用常規的臨牀變量仍然是次優的，因其沒有考慮潛在的腫瘤生物學信息。基因組分類可提供基本生物學信息，並獨立預測單個患者的轉移風險。儘管基因組分類的性能已經在主要由白人男性組成的不同隊列中進行了驗證，但其作爲非裔美國男性（AAM）最佳基因組風險分類的驗證目前尚缺乏前瞻性試驗。本研究報告了在AAM和非AAM（NAAM）配對隊列中對基因組分類的前瞻性驗證初步結果

方法：這是一個有關基因組分類的多中心、前瞻性驗證試驗。低-中等風險前列腺癌AAM與NAAM患者按1:1比例入組。接受積極監測的患者排除在外。NAAM與AAM在PSA、年齡、活檢Gleason評分、臨牀分期和活檢陽性率方面相匹配。診斷性活檢標本在CLIA認證的實驗室進行處理，並使用全轉錄組分析平臺評估Decipher score。總體目標是有250名患者接受爲期三年的中低度PC治療。統計分析包括NCCN風險組和基因組分類之間種族依賴性風險組遷移的分類比較。採用負二項模型估計轉移的相對危險度。

結果：最終的分析隊列包括207個可評價的病例（AAM=102和NAAM=107），具有全面的基因組信息。根據預處理活檢Decipher score確定轉移風險，並將患者分爲低風險、有利風險和不利中間風險。儘管獲得了一個可靠匹配的臨牀隊列，研究觀察到在NCCN風險組中AAM和NAAM之間存在顯著的基因組異質性。在一項比較分析中，49%的低-有利、中等風險AAM中含有高基因組風險腫瘤，相比之下NAAM只有10%（P=0.02）。

同樣地，使用由Decipher score和臨牀變量組成的改良臨牀基因組風險分類（cGC），與NAAM相比，AAM經歷了風險狀態的極端偏差（cGC和NCCN之間差異≥2）（26.8% vs 8.1%，P=0.03）。在二項模型中，與NAAM相比，相較於NAAM隊列，AAM隊列中的低-有利NCCN風險被重新歸類爲高基因組遠處轉移風險的可能性高3.9倍（RR=3.99，95%CI：1.15~13.86，P=0.02）。

結論：臨牀NCCN風險分類是腫瘤生物學的一個不充分的替代物，併爲AAM前列腺癌提供了次優的風險分層。將患者特異性基因組分類整合到標準護理中將提高AAM疾病風險分類和治療建議的準確性。

朱耀教授

復旦大學附屬腫瘤醫院

既往已有大量研究證實了Decipher score作爲遠處轉移預測工具的效力，並在美國獲批用於穿刺或根治術後標本，指導術後輔助治療的選擇，然而這些研究的結果主要基於西方白人數據。對於非裔患者，由於種族基因差異，Decipher score能否用於非裔前列腺癌人羣尚未可知，這篇研究是Decipher score在非裔人羣中前瞻性驗證臨牀試驗的初步數據披露，顯示出非裔前列腺癌患者與其他種族前列腺癌患者間的巨大差異性：相同的NCCN風險評分，更高比例非裔患者基於Decipher score將會發生風險評分升級。

該結論證實了基於NCCN評分進行風險分級的侷限性，整合基因分類工具能夠更加準確地對患者遠處轉移、不良預後進行預測；同時，由於非裔患者相比其他種族患者有着更高的風險評分升級可能，因此Decipher score可能對於非裔患者指導價值更佳。

需要強調的是，該研究僅爲前瞻性驗證試驗的初步報道，Decipher score在非裔前列腺癌患者中的轉移預測效力，還需要結合最後的研究終點來判定。

但能夠看到的是，NCCN風險分級、Gleason評分等傳統的臨牀指標，對於不同種族前列腺癌患者的風險分層預測存在差異，建立並優化種族特異性的風險預測模型，整合基因信息，是下一步前列腺癌研究的方向。

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