激素受體陽性是乳腺癌中佔比最高的分子亞型。內分泌治療藥物作爲激素受體陽性乳腺癌的主要治療藥物，近幾十年來不斷有新的研發進展。
自上個世紀 60 年代他莫昔芬問世以後，芳香化酶抑制劑（AI）和氟維司羣也相繼進入臨牀應用。這幾類藥物直接針對雌激素或雌激素受體發揮作用，實現抑制腫瘤生長的目的。
之後，mTOR 抑制劑依維莫司的出現給內分泌治療帶來新的思路，治療機制轉變爲針對雌激素受體相關信號通路，主要通過加強抗雌激素的內分泌治療藥物效果和逆轉內分泌耐藥發揮抗腫瘤治療作用，內分泌治療自此進入靶向時代。
此後，CDK4/6 抑制劑和 PI3Ka 抑制劑相繼加入內分泌靶向治療行列。哌柏西利是第一個完成上市的 CDK4/6 抑制劑，本文接下來將對哌柏西利的研發應用之路進行簡單梳理，一窺新藥上市經歷的過程。
上個世紀的 70-80 年代，基礎研究就已經基本闡明 CDKs 參與細胞週期調控的機制。細胞週期蛋白 D1（Cyclin D1）作爲包括 ER 信號通路、PI3K/Akt 和 MAPKs 等信號通路在內的共同下游分子，可以通過與 CDK4/6 結合誘導 Rb 蛋白磷酸化，磷酸化的 Rb 蛋白失去與轉錄因子家族 E2F 的結合能力。E2F 被釋放激活之後啓動細胞週期 G1 期-S 期的轉化，進而促進細胞增殖。 乳腺癌細胞中容易出現異常的 CDK4/6-cyclinD-Rb 通路。CDK4/6 抑制劑通過靶向抑制 CDK4/6，阻止 Cyclin D1 蛋白髮揮作用，從而阻止腫瘤細胞通過 G1 期-S 期的檢查點，阻滯細胞週期，靶向抑制腫瘤細胞增殖。因此，CDK4/6 抑制劑並不是嚴格意義上的內分泌治療藥物，而應該是輔助內分泌治療藥物的靶向藥物。 1992 年第一代 CDK 抑制劑 flavopirdol 就被成功研發，1998 年 CDK6 的晶體結構被鑑定；2001 年 CDKs 和 Cycline 蛋白的發現者獲諾貝爾生理或醫學獎。但是，第一代和第二代 CDK 抑制劑由於無法平衡靶點特異性療效與非特異性不良反應的關係，導致在實體瘤的臨牀研發失敗。直到高選擇性、口服 CDK4/6 抑制劑哌柏西利的誕生，才標誌着首個兼具良好活性和耐受性的第三代 CDK4/6 抑制劑研發成功。 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療的臨牀聯合應用也非出自隨意。在基礎研究階段，CDK4/6 抑制劑對於不同分子亞型的乳腺癌腫瘤細胞的抗增殖效果均被探索過。結果發現，對 CDK4/6 抑制劑對 ER+和 HER2+的乳腺癌細胞的抗增殖效果最爲明顯，而且 CDK4/6 抑制劑聯合他莫昔芬在他莫昔芬耐藥細胞株中仍具有良好的抗增殖作用。在此背景下，纔有了臨牀上將 CDK4/6 抑制劑和內分泌治療藥物聯合應用的方案。
在基礎研究數據的支持下，CDK4/6 抑制劑哌柏西利於 2005 年正式開啓臨牀研究探索。
探索了哌柏西利（PD 0332991）聯合來曲唑在絕經後、ER+/HER2-的轉移性乳腺癌患者一線治療的安全性和耐受性。通過 2 階段的劑量遞增研究，明確了哌柏西利聯合來曲唑耐受性良好，兩者之間無藥物相互作用，最常見的不良反應爲中性粒細胞減少症、白細胞減少症和疲乏。基於 DLTs 和總體安全性數據，明確哌柏西利 125 mg qd 3/1（用藥三週，停一週）聯合來曲唑 2.5 mg 每日口服爲最佳方案。 在 I 期臨牀研究數據支持之下，II 期臨牀研究 PALOMA-1 於 2009 年正式啓動入組，探索哌柏西利聯合來曲唑一線治療絕經後、ER+/HER2-的復發轉移性乳腺癌的療效和安全性。主要研究終點爲研究者評估的 PFS。該研究最初設計了兩個平行隊列，試圖同時探索哌柏西利療效的生物標記物。一個隊列（n = 66 例）僅要求分子分型爲 ER+/HER2-，另一個隊列（99 例）同時還要求存在 cyclin D1 擴增（CCND1）和/或 p16 缺失（INK4A 或 CDKN2A）。兩個隊列均 1：1 隨機分爲哌柏西利聯合來曲唑和安慰劑聯合來曲唑組。但是計劃外的中期分析顯示，這兩個隊列中的哌柏西利獲益相似，因此兩個隊列數據最終被合併分析。 PALOMA-1 的首次分析結果於 2014 年 12 月在線發表於 LANCET ONCLOGY 雜誌。中位接近 30 個月的隨訪結果顯示，聯合哌柏西利治療可以延長 10 個月的 PFS（中位 PFS：20.2 個月對比 10.2 個月），降低 52% 的風險（HR = 0·488, 95% CI 0·319–0·748; 單側 p = 0·0004）。 基於 PALOMA-1 研究的優異表現，2015 年 2 月美國 FDA 加速批准哌柏西利聯合來曲唑作爲絕經後 ER+/ HER2-晚期乳腺癌的一線內分泌治療。但是 FDA 同時要求，由於這是基於 PFS 結果的加速批准，是否繼續批准取決於 III 期臨牀研究 PALOMA-2 試驗的結果。 而驗證哌柏西利一線治療的療效和安全性的 PALOMA-2 臨牀試驗已於 2013 年啓動入組，666 例 ER+/HER2-的絕經後復發轉移乳腺癌 2：1 隨機分爲哌柏西利聯合來曲唑和安慰劑聯合來曲唑組，主要研究終點仍爲研究者評估的 PFS。 中位 23 個月的隨訪結果於 2016 年 11 月首次在線發表於新英格蘭醫學雜誌（NEJM），聯合哌柏西利治療延長了 10.3 個月的 PFS（中位 PFS：24.8 個月對比 14.5 個月），降低 42% 的風險（HR = 0.58; 95% CI, 0.46 to 0.72; P<0.001）。更新的38個月的隨訪結果也再次證實了哌柏西利的療效，中位PFS從14.5個月延長至27.6個月。PALOMA-1 和 PALOMA-2 的亞組分析均顯示，哌柏西利在有無內臟轉移和有無骨轉移患者均可以帶來顯著獲益。 哌柏西利的一線治療地位得到確立的同時，另外兩個 CDK4/6 抑制劑阿貝西利（MONARCH 1 研究）和 Ribociclib（MONALEESA 2，MONALEESA-3 和 MONALEESA 7 研究）聯合內分泌一線治療的 PFS 獲益也相繼得到 III 期臨牀試驗的證實。Ribociclib 和阿貝西利相繼於 2017、2018 年被 FDA 批准上市。三個 CDK4/6 抑制劑一線治療的 PFS 延長絕對值在 9.3 至 14.4 個月之間，風險度（HR）降低在 54% 至 56% 之間。
CDK4/6 抑制劑哌柏西利於 2018 年在中國正式上市，阿貝西利也於 2021 年 5 月上市，成爲中國患者的可及藥物。另外，儘管三個 CDK4/6 抑制劑一線治療臨牀研究聯合的內分泌治療均爲非甾體 AI（或者氟維司羣)，考慮到 AI 類藥物藥代動力學參數的相似性，美國 FDA 和歐洲 EMA 已經批准將 CDK4/6 抑制劑聯合方案擴展爲聯合 AI 類藥物。CSCO 乳腺癌診療指南也做出了相似推薦。PALOMA-3 研究結果的發佈將哌柏西利的適應症也擴展到二線治療。 已在中國上市的兩款 CDK4/6 抑制劑不同臨牀亞組獲益和不良反應方面均存在一定的差異，還需要通過更多的真實世界研究和臨牀實踐，爲患者選擇更加合適的藥物。此外，CDK4/6 抑制劑用於高危患者輔助內分泌治療的臨牀研究也已開啓（包括 monarchE、PALLAS 和 PENELOPE-B 等研究），並有初步結果。CDK4/6 抑制劑在新輔助治療階段的探索，也剛剛起步。期待上述研究對臨牀實踐的改變，爲患者帶來獲益。
