！長期高脂肪飲食，容易加重腸道負擔！

▎藥明康德內容團隊編輯

對於越來越多的超重與肥胖人羣來說，體內過多的脂肪無疑是萬惡之源。但是近些年的研究逐漸發現，並非所有脂肪都是讓人長胖的罪魁禍首；相反，有一類“好”脂肪可以幫助人體燃燒脂質和糖類、促進能量消耗。

當然，這裏說的“好”脂肪並不是你肚子上的那一圈肥肉。無論是皮下脂肪還是內臟脂肪，都無法幫助你消耗能量。而真正做到這一點的，是主要藏身於肩胛部位腺體中的棕色脂肪。棕色脂肪組織中有大量線粒體，正是這些線粒體起到了產熱的作用。

由於這種奇特的性質，棕色脂肪，以及隨後發現的米色脂肪（另一種具有產熱效應的脂肪細胞）很快受到關注。大量研究希望揭示棕色脂肪的作用機理，並且找到讓機體產生更多棕色脂肪的方法。

而在這一系列研究中，有一個問題始終處於空白地帶，那就是細胞因子對棕色脂肪的影響。本週，一項發表於《自然》雜誌的研究揭示了其中的關鍵機制。暨南大學醫學部生物醫學轉化研究院尹芝南教授團隊與合作者發現，一種細胞因子能促使脂肪細胞棕色化併產熱，這項發現有望爲肥胖、2型糖尿病等疾病的治療提供新的靶點。

爲了尋找與肥胖相關的細胞因子，研究團隊首先從肥胖人羣的血清中，篩選出表達明顯下降的細胞因子，這其中就包括白細胞介素27（IL-27）。此前的基因組研究也指出，編碼產生IL-27的核苷酸序列與體重指數和胰島素抵抗相關。另一方面，患者在接受減肥手術、體重下降之後，他們體內的IL-27水平顯著上升。這一系列現象都說明，IL-27似乎與肥胖過程存在密切的相關性。

當然，這樣的關係只是研究的起點。爲了驗證IL-27在這個過程中的作用，研究團隊構建了敲除IL-27受體的基因工程小鼠。他們提供了高脂飲食後發現，這些基因工程小鼠相比於對照組的普通小鼠更容易肥胖，並且葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗更爲嚴重。

因此，IL-27與肥胖的關係得到了證實。那麼，這種細胞因子是通過什麼樣的方式影響代謝過程的？

接下來的小鼠實驗給出了答案。在食物攝入保持正常的情況下，這些IL-27受體缺失的小鼠的能量消耗也明顯減少。此外，這些小鼠對於寒冷環境的抵抗能力更弱，也就是說它們通過能量消耗產生熱量的過程受到了抑制。

此外，無論是餵食高脂還是正常食物，基因工程小鼠的解偶聯蛋白1（UCP1）水平急劇下降，而UCP1正是棕色與米色脂肪產熱過程中必不可少的線粒體蛋白質；重新注射IL-27後，UCP1水平也得以恢復。這些現象說明，IL-27通過促進棕色與米色脂肪的產熱過程，來影響機體的代謝。

這項研究還顛覆了一項關於細胞因子的傳統認知。利用專門敲除了脂肪細胞中IL-27受體的小鼠，他們發現IL-27能直接作用於脂肪細胞，促進白色脂肪細胞的棕色化，以及棕色或米色脂肪細胞的產熱。這也是首次發現這種細胞因子能直接作用於脂肪細胞，打破了“IL-27專門靶向免疫細胞”的固有觀點。

至此，IL-27影響棕色與米色脂肪產熱的信號通路已經被揭開。這條通路能否成爲治療靶點，幫助治療肥胖與其他代謝性疾病？這項研究在小鼠實驗中初步驗證了其潛力：注射了IL-27的肥胖小鼠體重明顯下降，並且對胰島素信號的敏感性也得到了改善。

對於這項研究的意義，研究團隊表示，隨着全球超重與肥胖人羣比例逐年攀升，尋找新的治療靶點，尤其是直接靶向脂肪細胞的分子尤爲迫切。而這項研究揭示了IL-27在其中的重要作用，爲肥胖及相關代謝性疾病的治療提供了新的靶點和潛力藥物。作爲體內正常表達的分子，IL-27具有良好的安全性，因而具有巨大的臨牀應用潛力和市場價值。

該論文以“IL-27 signaling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure”爲標題發表於《自然》雜誌。尹芝南教授爲該工作的最後通訊作者，耶魯大學Richard Flavell教授、暨南大學醫學部生物醫學轉化研究院楊恆文副研究員及附屬珠海市人民醫院陸驪工教授爲該論文的共同通訊作者。暨南大學附屬珠海市人民醫院的王倩博士後、李德海博士後、暨南大學醫學部生物醫學轉化研究院曹廣超副研究員及暨南大學附屬第一醫院的石綺屏副教授爲共同第一作者。

參考資料：

[1]  Wang， Q。， Li， D。， Cao， G。 et al。 IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure。 Nature （2021）。 https：//doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5

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