很多人都渴望每天只睡4~6個小時，但仍可以精力充沛，思維敏捷。對於很多人來說，這確實是一個幻想，但對於1%~3%的人這是他們真實的人生，他們偶爾也會抱怨醒的太早，但更多還是享受了家族性的DNA突變給他們的睡眠優勢，例如，心態、做事積極，能更快完成學業，不容易患癡呆。

撰文 | clefable

審校 | 李詩源

很少有人能一直同時是“夜貓子”和“早起鳥”，爲了讓身體獲得足夠的休息，絕大部分人都需要每天7~8個小時的睡眠。但還剩下1%~3%的人會處在兩者的交集中，一天只需要睡4~6個小時，而且還不需要午睡。他們這種情況被稱爲家族性自然短睡眠（Familial Natural Short Sleep），這類人一年清醒的時間折算下來就比正常人多了30~60天，一生可以比常人多出大概5~10年的清醒時間——從某種意義上說，他們比一般人“長壽”得多。

改變睡眠的基因

2009年，加利福尼亞大學舊金山分校的神經生物學教授傅嫈惠（2018年當選美國科學院院士）接待了一位爲自己的睡眠情況而煩惱的女士。她抱怨道：“我每天早上4點就會醒，實在是太早了。”教授原本以爲她是極端的“早起鳥”，睡得也特別早，但沒想到她通常午夜才睡覺。不僅她是如此，她的一些家庭成員也是這樣的情況。傅教授意識到這種症狀可能具有家族遺傳性，便和同事着手對這位女士和她的家人進行了基因組測序，其中還包括一些睡眠時長正常的家庭成員。 

通過比較，他們很快找到了這一家人基因組之間的差異。相比於睡眠需求正常的人，這位女士和她一些家人的DEC2基因上存在一個小的突變（突變位點爲P384R），這可能是讓她們少睡的關鍵。隨後，傅教授等人在小鼠身上進行了實驗，發現當小鼠的DEC2基因突變時，它們睡得更少，但無論是在體能任務還是認知任務上，表現都比正常的小鼠好。

隨着更多有類似經歷的人被納入研究中，他們還發現了另外2個基因突變，分別出現在ADRB1和NPSR1基因中。基因ADRB1能表達一種存在於神經元上的受體，它的突變會導致人更容易被光照喚醒。而NPSR1會表達一種神經肽S受體，它在突變（蛋白質上的2個位點有突變，分別是Y206H和N107I，Y206H影響更大）後，能讓人在很強的睡眠壓力下，仍然保持清醒，導致睡眠時間更短，但能鞏固記憶。在小鼠身上重複這些基因突變時，它們同樣會睡得更少，而且健康沒有受到不利的影響。後續，其他研究人員還發現另一個基因——GRM1——也會給人和小鼠帶來類似的影響。

不會變傻的原因

對於我們這樣的正常人來說，一天只睡4~6個小時已屬於睡眠剝奪，如果長時間這樣，我們的大腦和身體都會出現嚴重損傷，面容看上去毫無生氣，衰老得更快，且患心血管疾病、各種炎症的風險都會增加。根據一些研究，目前我們已經瞭解到少睡和多睡對大腦都不好，可能會增加患上癡呆的幾率，其中最常見的就是阿爾茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）。

睡眠剝奪會讓小鼠的腦中更容易出現和AD相關的病理分子，而隨着AD越來越嚴重，小鼠的睡眠模式也會逐漸混亂。這是一個惡性循環：睡眠差會讓AD更嚴重，而嚴重的AD症狀會導致睡眠更差。類似的情況也存在於AD患者中。

但是，對於高質量睡眠者而言，這個睡眠時長已經足夠讓他們恢復活力。他們不僅有更多的清醒時間，且在心態和行動上都更加積極，在工作、學習上的表現甚至比正常人更好。雖然睡得少，但一些研究發現，他們患癡呆的概率並不會增加。難道能減少他們睡眠的基因，還能幫他們抵抗那些負面影響嗎？

在一項發表於iScience的研究中，傅教授和同事揭示了這些基因突變帶來的變化，用事實證明，這些基因突變真的給了一些人優勢，讓他們的睡眠變得更有效率，生活更積極，且還不會癡呆。他們主要研究了和家族性自然短睡眠相關的2種基因突變：DEC2-P384R（基因表達的蛋白質上一個脯氨酸變成了一個精氨酸）和Npsr1-Y206H（一個酪氨酸變成了一個組氨酸）。

他們分別將有這2種基因突變的小鼠和容易患AD的小鼠進行了雜交，來檢測這些基因突變能否緩解小鼠AD的病情發展。這裏需要先介紹一下，導致阿爾茨海默病的是2種錯誤摺疊的蛋白質：β-澱粉樣蛋白和高磷酸化的tau蛋白。隨着AD發展，這兩種蛋白質會在神經元內部或周圍堆積並形成斑塊和纏結，進而引發炎症，破壞神經元，導致患者喪失正常的認知、記憶等能力。

對容易患AD的小鼠來說，它們3個月大時，AD的症狀會初步顯現，在6個月後，腦中會出現明顯的β-澱粉樣蛋白斑塊，認知衰退也會更明顯。如果易患AD的小鼠還攜帶着DEC2-P384R突變，那麼在3個月大時，它們和沒有攜帶這種突變且易患AD的小鼠沒什麼不同，但在6個月大時，它們的大腦皮層和海馬體中的β-澱粉樣蛋白斑塊明顯更少，也就是更不容易患AD和其他癡呆。

對於tau蛋白也是類似的情況。另外，對於攜帶Npsr1-Y206H且易患AD的小鼠，它們在6個月大時，大腦皮層和海馬體中tau蛋白的高度磷酸化程度也明顯低於沒有攜帶這種突變且易患AD的小鼠。一般來說，高度磷酸化的tau蛋白（也稱爲T-tau）會喪失正常功能，引發AD，而在這些突變體小鼠中，這種情況被抑制了。

見招拆招

在有DEC2-P384R或Npsr1-Y206H但又易患AD的小鼠腦內，這些基因之間就好像在進行一場博弈。當這些小鼠3個月大時，相比於不攜帶突變但易患AD的小鼠，它們的大腦中其實已經有了大量的tau蛋白和磷酸化tau蛋白，且讓這些蛋白質高度磷酸化的酶也會正常表達，但這些tau蛋白高度磷酸化的幾率卻很低。也就是說，這些蛋白質此時已經可以變“壞”，但實際上並沒有發生變化。研究人員認爲，是DEC2-P384R和Npsr1-Y206H在阻止它們變“壞”，具體機制則可能是抑制它們繼續磷酸化。

PS19小鼠更容易患阿爾茨海默病，其腦內有很多高度磷酸化tau蛋白，而Npsr1-Y206H這個突變讓小鼠腦中這些有毒的蛋白減少。 圖片來源於論文

還有一種解釋是，腦部的膠質淋巴系統能加快清除有害斑塊的速度。在睡眠時，大腦中的腦脊液能幫助清除這些有害的代謝產物，避免它們損傷大腦。研究人員發現，在3個月大時，攜帶DEC2-P384R的小鼠腦脊液排泄的廢物中磷酸化tau蛋白的含量確實有增加，而到了6個月大時，含量已經顯著增加了。增強排泄無疑降低了大腦中斑塊堆積、損傷神經元的可能性。

另一方面，Npsr1-Y206H這個突變實際上會讓其表達的NPSR1受體更活躍，理論上這會導致細胞外的tau蛋白更多，並引起神經突觸損傷，讓大腦中的瘢痕增多，但實際上這些過程並沒有發生。這是因爲，Npsr1-Y206H同時增加了大腦中一些細胞吞噬並降解tau蛋白的能力，減少了突觸損傷和大腦瘢痕，讓小鼠更不容易患上AD。

家族性睡眠特徵

瞭解完這麼好用又抗癡呆的基因，你可能已經開始羨慕擁有家族性自然短睡眠的人了。無疑，這類人羣是幸運的，因爲還有一些人有其他的家族性睡眠問題，但他們常常會有一些不太好甚至痛苦的經歷。例如有家族性睡眠時相前移綜合徵（advanced sleep-wake phase syndrome）的人，在下午4點~5點就會犯困，需要睡覺，通常在凌晨1~2點就會醒來，這是一個十分孤獨的時刻，清醒的他們只能自己獨自做一些事情。這種症狀更容易出現在中老年人當中。還有一些人有家族性自然長睡眠（Familial Natural Long Sleep），一天需要睡8個小時以上才能恢復精力。

此外，還有一類非常嚴重的遺傳性疾病——致死性家族型失眠症（FFI），患者會失眠、產生幻覺、出現記憶障礙，身體機能也會出現異常。隨着病情加重，他們的失眠症狀會越來越嚴重。患者通常在患病後幾個月到幾年內就會去世。這是因爲他們的大腦中常見的朊粒蛋白會出現異常，這些蛋白質是一種內源性的朊病毒，會導致更多朊粒蛋白錯誤摺疊、堆積，從而引發這些嚴重的症狀。

值得欣慰的是，目前首次針對FFI等人類朊病毒病的臨牀試驗，取得了較爲理想的結果。試驗中的一些患者在接受針對朊粒蛋白的抗體後，病情出現了好轉的跡象。而在此前，70%的患者在確診後1年內就會死亡。在這種兇殘的疾病面前，人類又邁出了一大步。

參考鏈接：

https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004222002346（原論文）

https：//en.wikipedia.org/wiki/Familial_sleep_traits

https：//www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/lack-sleep-middle-age-may-increase-dementia-risk

https：//www.bbc.com/future/article/20150706-the-woman-who-barely-sleeps

https：//www.ucsf.edu/news/2019/08/415261/after-10-year-search-scientists-find-second-short-sleep-gene

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7587149/