衆所周知，當外來微生物病原體（如細菌、真菌、病毒和癌細胞）入侵時，免疫細胞巨噬細胞會負責將它們吞噬，同時產生抗菌（病毒）細胞因子以增強免疫反應。
然而，在長期的“攻防戰”中，一些微生物病原體已進化出能在巨噬細胞內生存，甚至繁殖的機制；還有一些病原體乾脆直接從巨噬細胞中逃逸，完成其傳播感染的機制。其中最典型的例子就是白色念珠菌。
白色念珠菌（Candida albicans）又名白色假絲酵母，是一種常見的致病性真菌。通常存在於人口腔，上呼吸道，腸道以及泌尿和生殖器官中。正常情況下，它們是一種少量存在的共生菌，不會引起疾病；但當機體免疫功能下降或菌羣失調時，白色念珠菌就會大量繁殖並改變生長形態（如酵母型、假菌絲型或菌絲型）侵入細胞並引起疾病。血液念珠菌感染是醫院中最常見的感染形式。
近年來，真菌病原體已對全球人類健康造成重大影響，它們通常難以診斷和治療。因此，迫切需要開發更有效的抗真菌療法。
2022年9月20日，發表在《Cell Reports》上的一項新研究中，來自莫納什大學的研究團隊利用最新開發的成像技術揭示了白色念珠菌逃避免疫反應的潛在機制，該研究爲開發抗真菌藥物提供了有希望的途徑。
巨噬細胞對控制白色念珠菌至關重要，但白色念珠菌在進入巨噬細胞後就會變形：從酵母形態轉變爲菌絲形態，隨後菌絲在吞噬體內快速生長；而作爲防守一方的巨噬細胞會將它們摺疊，並通過與溶酶體融合來擴大吞噬體膜。然而，“魔高一丈”的菌絲會將其破壞後逃出。不過，它們這樣做也是要付出代價的，即激活了抗真菌的炎症反應。炎症雖然對抗真菌防禦至關重要，但也會導致機體附帶損害。因此，瞭解菌絲逃逸的機制將爲治療真菌感染和維持免疫穩態提供線索。
已知念珠菌快速逃逸最明確的條件是菌絲生長。由菌絲生長引起的吞噬體膜破裂激活了宿主免疫傳感器Nlrp3-caspase-1炎性小體，導致巨噬細胞溶解性細胞死亡（焦亡），隨後將病原體釋放。焦亡是由炎性蛋白酶caspase-1底物Gasdermin D的蛋白水解進入N端成孔結構域中觸發的，然後在質膜中形成孔隙，導致細胞死亡、裂解，進而觸發焦亡。
爲了更深入地瞭解白色念珠菌逃逸的機制，在這項新研究中，該團隊開發了一個活細胞成像平臺，具有高時間分辨率，可以直接動態量化菌絲從巨噬細胞羣中逃逸的過程。
成像數據顯示，Nlrp3炎性小體調節Gasdermin D對白色念珠菌的反應。Gasdermin D被Nlrp3炎性小體激活的下游炎性蛋白酶caspase-1切割成成孔結構。
然而，Nlrp3的失活並沒有減少菌絲從巨噬細胞中逃逸，而是導致巨噬細胞另一種形式的死亡增加，類似於胞外陷阱（MET）形成相關的細胞裂解途徑（ETosis）。ETosis最常見於中性粒細胞，但巨噬細胞和單核細胞也可以形成細胞外陷阱以響應白色念珠菌的入侵，並具有抗真菌活性。
從宿主的角度來看，MET具有捕獲和殺死病原體的功能。因此，該途徑可能爲菌絲從免疫抑制中逃逸提供了額外的途徑。
研究人員表示，上述結果沒有排除菌絲本身的力量，因爲菌絲生長也可能會撐破吞噬體膜，進而激活Nlrp3炎性小體。
但他們觀察到，菌絲生長所施加的物理力量本身並不足以介導逃逸；而白色念珠菌毒素（Candidalysin）纔是菌絲從巨噬細胞逃逸的重要介質。三年前，科學家們首次鑑定出Candidalysin是白色念珠菌變形爲菌絲形態時分泌的毒素。Nlrp3炎性小體是先天免疫系統的一個重要組成部分，在遇到白色念珠菌菌絲時，會激發髓系細胞釋放白介素1β（IL-1β）細胞因子。
這些結果表明，Gasdermin D介導的細胞焦亡、細胞裂解途徑和Candidalysin驅動的膜透化和裂解共同促進了白色念珠菌菌絲從巨噬細胞逃逸。期間，白色念珠菌利用兩種成孔蛋白從巨噬細胞中逃逸：一種是通過Candidalysin；另一種是通過Nlrp3炎性小體激活的Gasdermin D。這兩種成孔蛋白與菌絲細胞類型密切相關，因此解釋了爲什麼白色念珠菌改變爲菌絲形態時可以增強逃逸能力。
總之，該研究揭示了白色念珠菌從巨噬細胞中逃逸的潛在機制，爲靶向這種常見致病真菌提供了一種有前途的治療途徑，它既可以防止感染的傳播，也能抑制炎症，從而減少免疫異常反應。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111374
