自閉症（Autism 或Autistic disorder），一些學者也稱爲孤獨症，南方和沿海地區受我國香港、澳門、臺灣地區以及日本、新加坡、馬來西亞等使用漢語的國家影響較多，多稱“自閉症”，北方的醫學以及特殊教育界多稱“孤獨症”。 這兩個名字使用的比例差不多，自閉症相對來說更普及一些。

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自閉症是一種有生物基礎的嚴重的廣泛性發育障礙類疾病，包括一系列複雜的神經發育障礙，統稱爲自閉症譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）。自閉症一般在3 歲前發病，有的患者在6~24 個月時就表現症狀，但也有患者前期發育正常，在2~3 歲時出現退行性變化，原來已有的語言和社交機能逐漸喪失。

最新版的美國精神疾病診斷標準（American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition（DSM-V））已將自閉症的核心症狀合併爲兩大類：

A，社會溝通和社會交往的缺陷；

B，侷限的、重複的行爲、興趣或活動。

這兩類症狀又分別分爲三級，三級最嚴重，一級最輕。只要孩子在三歲左右出現社交障礙、重複和刻板行爲或發育早期就出現過類似苗頭，都可能被診斷爲自閉症。人們把這樣的孩子叫做“星星的孩子”，他們猶如天上的星星，一人一個世界，獨自閃爍。

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2007 年12 月聯合國大會通過決議，從2008 年起，將每年的4 月2 日定爲“世界自閉症關注日”，以提高人們對自閉症患者及自閉症相關研究與診斷的關注。

自閉症患病率逐年增加

大多數人對自閉症應該並不陌生，電視上也經常出現關於自閉症的公益廣告。近些年自閉症患者人數在逐年增加，發病率越來越高。據估計，全球約有3500 萬人患有這種神經系統疾病。中國自閉症患者數量已超過1000 萬，其中14 歲以下的兒童超過200 萬。在美國，每個自閉症兒童一生的護理費用超過320 萬美元，所有自閉症兒童每年的花費超過350 億美元。目前，我國還缺乏此類官方的統計數據。

如今，自閉症每年以20 多萬新發病例的速度在飛速增長，要知道在幾十年前，其發病率只有萬分之一，而現在已經達到1%~2%，有些國家的發病率甚至接近3%。越是發達國家，發病率越高。據美國疾控中心統計，截至2010 年，美國8 歲的兒童中每68 人中就有一人患有ASD，而2013年的報告顯示，在6~17 歲的孩子中每50 個孩子中就有1 個患有自閉症，增長趨勢十分明顯。

自閉症更偏愛男孩，男性患病比例約1/42，是女性的4~5 倍。另外不可理解的是，越是生活條件好，父母文化水平高，收入高，偏理工科背景的家庭，孩子患自閉症的概率也越高。我的親戚中就有兩家有自閉症孩子，他們或者在家中由專人負責照料，或者被送到干預學校，基本上無法正常上學和融入社會，也無法獨立生存，終身都需要人照顧。

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自閉症已經成爲兒童精神類致殘的重要疾病，隨着發病率的持續升高，已經並將持續給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔。

遺憾的是，對於自閉症的病因，人們至今沒有確定。目前認爲，自閉症是一類多因素導致的綜合徵，很多遺傳因素和各種環境因素都可能引起病症的發生，如病毒感染、免疫異常、營養缺乏、重金屬代謝異常、出生時父母年齡、父母疾病等。

自閉症原因未知，環境因素爲主

早期，人們認爲自閉症是一種性格缺陷，屬於極端內向的性格，還把發病原因歸結到父母的性格上，特別是母親。隨着研究的深入，人們逐漸認識到自閉症實際上是神經發育的問題，跟父母的性格和教育方式沒關係。再後來，通過對自閉症雙生子的研究，人們發現自閉症在同卵雙生子中共患病率高達61%~90%，而異卵雙生子則未見明顯的共患病情況，並且其兄弟姊妹之間的再患病率在4.5% 左右，表明自閉症存在遺傳傾向性。

然而，遺憾的是至今也沒有發現自閉症的致病基因，只是發現了某些染色體異常，如7q、22q13、2q37、18q 等染色體相關基因的突變可能與自閉症有關。但其中一些突變跟自閉症沒有直接關係，較常見的容易與自閉症混淆的，也常表現爲自閉症症狀的染色體病有4 種：脆性X 染色體綜合徵、結節性硬化症、15q 雙倍體和苯丙酮尿症。目前，已發現的可能與自閉症相關的基因多達兩百多個，如PRKCB1、CNTN4、CNTCAP2、STK39、MAOA、CSMD3、DRD1、NRP2、neurexin1、SLC25A12、JARD1C、Pax6 等。

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如此多的候選基因，只能說明自閉症是一種多基因遺傳病，同時，逐年增加的患病率也說明，自閉症並不是一種單純的遺傳病，否則發病率不會逐年增加，而是保持相對穩定。自閉症更可能是一種在遺傳易感性基礎上，由環境因素誘發的神經系統發育障礙類疾病。

環境污染、毒素

殺蟲劑、農藥、添加劑和防腐劑等這些並非在正常人體內存在的生物異源物質（xenobiotics）進入體內後會對人體造成傷害。如重金屬會對人體神經系統產生毒害。有研究使用一種致畸劑，如抗痙攣藥：丙戊酸鈉（Sodium valproate）處理懷孕的母鼠，發現丙戊酸鈉在母鼠體內生成丙戊酸（valproic acid，VPA），VPA 會導致它們的後代出現類似自閉症症狀，大腦發育和行爲異常，並持續到成年。

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孕期影響

自閉症的發病時間通常是三歲以內，關鍵時期是出生之前、期間或出生後不久，這正是孩子生長發育的關鍵時期，極易受到外界環境的影響。

研究發現，懷孕期間的各種影響因素都有可能影響孩子的神經發育，如懷孕期子宮感染和孕期併發症、接觸化學物質、環境污染、圍產期和產後健康狀況等都在一定程度上提高了孩子患自閉症的風險。

孕婦生活的環境也會影響胎兒，嚴重的環境污染增加了自閉症的發生率，研究發現，懷孕期間以及在孩子出生後的第一年暴露於交通空氣污染中高濃度的二氧化氮，PM2.5 和PM10 會增加孩子患自閉症的風險。孕期用藥要尤其小心。在懷孕期間服用藥物可能增加自閉症風險，如孕期服用處方藥丙戊酸和薩力多胺等。母親孕期接觸可卡因和酒精，病毒感染以及甲狀腺功能減退等都可能提高孩子患自閉症的風險。

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若母親在懷孕時患有自身免疫病，孩子的自閉症風險將會增加34%~197%。母親產生的一些自身免疫抗體會通過胎盤，流經胎兒的大腦，可能會對胎兒大腦發育產生長久的影響。因此，建議女性在準備懷孕之前要根據自己的健康狀況諮詢醫生，把可能影響生育的疾病先治好了再懷孕。

高齡產子

研究發現，自閉症兒童母親的年齡顯著高於對照組，且約有50% 的患者曾經有過產前併發症。父母生育孩子時的年齡越大孩子患自閉症的風險越高，並且祖父母晚育也會增加第三代孩子患自閉症的風險。

自閉症受菌- 腸- 腦軸影響

前面講過，腸道微生物和腸道構成的“腸腦”與大腦是雙向互通的，形成了菌- 腸- 腦軸（Microbiota-Gut-Brain- axis）進行連接。腸腦能夠影響中樞神經系統，進而影響人的情感、認知和行爲，並且腸道微生物可能在其中具有重要作用。大腦的疾病，如阿爾茨海默病、帕金森症以及癲癇等都與腸道有着一定程度的關聯。自閉症也不例外，也受菌- 腸- 腦軸的影響。早在20 世紀60 年代，科學家們就發現腸道細菌組成與自閉症行爲之間具有關聯。

患有自閉症的兒童通常存在多種飲食問題，他們對味道、質地和氣味等感官刺激極端敏感，並對喫的東西極其挑剔。與此同時，自閉症兒童的腸道症狀也很明顯。2006—2010 年，美國3~17 歲的自閉症兒童患有腹瀉或結腸炎的比例是正常人的7 倍。61% 的自閉症兒童同時伴有至少一種胃腸道症狀，並且所有伴有消化道症狀的兒童，情感問題都比較嚴重。具體來說，患有自閉症的兒童中有25% 伴有腹瀉，25% 伴有便祕，並且胃腸道炎症影響了他們對營養物質的吸收，再加上普遍挑食、厭食，他們營養不良的比例也很高。

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自閉症患者腸道出現炎症時，會引起腸道細胞腫脹，細胞間隙變大，引起腸漏（gut leakage），導致大分子物質能夠穿透腸壁進入人體，此外，嚴重的腸道問題可能伴隨腸道的破損和潰瘍，大分子物質就更容易進入腸道，進入血液循環系統，一些分子透過血腦屏障進入大腦，影響到大腦的正常運行。

腸道微生物能夠幫助人體消化和吸收營養物質，它們通過分泌各種酶類，合成某些維生素和生物活性物質影響人體代謝、控制體重、塑造人體免疫系統以及幫助抵禦病源微生物的侵入。血液中大約70% 的物質來自於腸道，其中36% 的小分子物質是由腸道微生物產生的。

腸道微生物的平衡對人體健康至關重要，這種平衡一旦被打破將可能導致多種疾病。目前，越來越多的研究指出，腸道微生物與自閉症關係密切。有研究表明，胃腸道感染亞急性破傷風梭菌可增加患自閉症的風險，可能是這種菌釋放的神經毒素通過迷走神經傳入中樞神經系統，抑制了神經遞質的釋放，從而引起了自閉症的各種行爲表現，而抗腸道梭菌的治療可減輕孤獨症的症狀。

自閉症孩子腸道微生物發育異常

其實，腸道微生物的發育和兒童的腦發育過程是同步的。嬰兒的腸道菌羣有自己的生長發育規律，嬰兒出生後微生物逐漸定植，1 歲左右，腸道微生物趨於穩定，3 歲左右與成人類似或一致。人類大腦也有類似的發育階段。3 歲左右既是腸道微生物發育的關鍵節點，也是大腦發育的關鍵階段，3 歲時正是大腦中神經元數量最多的時候，總數可達成年人的兩倍。

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早期研究認爲，嬰兒在母體子宮中是完全無菌的，隨着測序技術的發展，胎盤中也可檢測到微生物，這些微生物有可能很早就定植在孩子腸道中了。除此之外，出生方式的不同會導致嬰兒體內定植的微生物不同，剖腹產和順產的嬰兒其腸道菌羣差異顯著。不同出生方式使嬰兒接觸微生物的時機和部位不同，導致腸道中定植的微生物存在差異。

不同的餵養方式也會導致微生物的差異，出生後採用母乳餵養與喫配方奶的嬰兒的腸道微生物構成也存在顯著差異。嬰兒喫母乳時，能夠通過乳頭和乳汁獲得母親的細菌，而喫配方奶時天天咬着奶嘴，根本接觸不到母親的乳頭，這就使嬰兒無法從母親體內獲取特定的有益微生物。所以，微生物從母親傳遞給嬰兒的過程被阻斷後，可能導致嬰兒健康和大腦發育異常等一系列問題。

自閉症兒童的消化道症狀也許就是由特定的腸道微生物引起的，而腸道早期定植的微生物出現異常很有可能會干擾大腦發育，引起或促進後代出現自閉症症狀。自閉症兒童在1 歲以前開始出現症狀，大多數發病都是在3 歲以內，這與嬰兒腸道菌羣發育過程的時間節點具有相似性，可能嬰兒的大腦發育需要伴隨腸道微生物的發育而完成。

自閉症患者獨特的腸道微生物

目前，研究人員已經鑑定出了幾種與自閉症相關的腸道微生物，包括梭菌屬（Clostridium），普氏菌屬（Prevotella），糞球菌屬（Coprococcus），脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）和薩特菌屬（Sutterella）細菌和白色念球菌（Candida albicans）屬。這些菌在自閉症患者體內與正常對照組都存在顯著差異，並且，在整體上厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）的比例也與正常對照不一樣。所以，我們有充足的理由懷疑自閉症是嬰兒早期腸道微生物發育異常導致的。

（梭菌。圖片來自網絡）

2017 年，一項來自意大利農業生物和生物技術研究所的研究發現，自閉症患者腸道微生物中的細菌和真菌與健康對照組存在差異。研究人員招募了40 名臨牀診斷爲自閉症的受試者（31 名男性，9 名女性，平均年齡11.1 歲），依據兒童自閉症評定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）得分，在這40 名自閉症兒童中有36 人屬於嚴重自閉症（CARS值> 37）， 有4 人屬於中度自閉症（CARS 值從30 到36）。

此外，他們還找來了與之年齡和性別匹配的40 名健康受試者（28 名男性，12 名女性，平均年齡9.2 歲）作爲對照組。通過提取糞便DNA 並進行高通量測序，檢測腸道細菌和真菌，結果發現，自閉症患者腸道中擬桿菌門（Bacteroidetes）比對照組顯著降低，而厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門的比值明顯增加。

以往研究發現，厚壁菌門與擬桿菌門的比值增加預示着其體內炎症水平比較高，比如患有炎症性腸病（IBD）和肥胖的人腸道中這兩種菌的比值都比較高。在屬水平上，無論是自閉症患者還是健康對照組，腸道中雙歧桿菌（Bifidobacterium）、 擬桿菌（Bacteroides）、糞桿菌（Faecalibacterium）等細菌的比例都較高。而普氏菌（Prevotella）在自閉症患者腸道中的比例非常低。

在腸道菌羣多樣性方面，自閉症組和對照組細菌多樣性差別不大，但自閉症組與健康對照組在腸道微生物整體構成上差別顯著。自閉症患者腸道中有幾種菌的比例明顯降低了，如Alistipes、嗜膽菌屬、Dialister、小桿菌屬、帕拉桿菌屬、韋榮球菌等，而腸道中的Collinsella、棒狀桿菌屬、Dorea 和乳酸桿菌屬顯著增加。不可思議的是，乳酸桿菌屬這種常見的有益菌在自閉症患者腸道菌羣中的比例反而更高。

便祕是ASD 患者常見的胃腸道問題，研究人員比較了便祕和非便祕患者腸道微生物羣。發現腸道中的 Gemmiger 和瘤胃球菌（Ruminococcus）越多，便祕症狀越輕，相反，這兩種菌越少，便祕症狀也越重，所以，這兩種菌可能具有保護作用。另外，大腸埃希氏桿菌屬/ 志賀氏桿菌屬和梭狀芽孢桿菌XVIII 羣的細菌越多，腸道症狀越嚴重，便祕的個體腸道中上述菌的比例也更高，說明這兩類菌可能是“破壞分子”。特別是梭狀芽孢桿菌，已經有多個研究證實，這種菌在自閉症患者的體內更多，其中，梭狀芽孢桿菌XVIII 羣是可以產生外毒素並促進炎症發生的菌，所以，它們可能促進了炎症和自閉症的發生。

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上面提到的都是細菌，在腸道真菌上，兩組之間也存在差異。與細菌類似，自閉症組和對照組在整體真菌構成上存在顯著差異。假絲酵母屬在自閉症患者腸道中要比正常人高出不止兩倍。已有研究發現，腸道真菌生態失調會影響自閉症的發生，腸道中白色念珠菌在自閉症患者體內明顯升高。目前，比較流行的一種干預自閉症的飲食的主要理論基礎就是通過控制飲食，試圖抑制腸道酵母菌的增殖，進而緩解自閉症的症狀。

除此之外，有研究發現，腸道微生物特別是某些種類的乳酸桿菌，可以提供色氨酸衍生的芳烴受體配體，刺激免疫系統產生IL-22 和IL-17 等免疫因子，從而抑制腸道真菌的過度增殖。因此，未來，或許可以通過改變自閉症患者的腸道微生物，恢復微生物羣落結構來緩解或治療自閉症。