作者：翟升永 濰坊市人民醫院 腫瘤外科

來源：腫瘤資訊

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Abstract 4033：圍手術期腹腔內紫杉醇灌注聯合S-1/紫杉醇用於伴漿膜浸潤的可根治性切除胃癌的多中心的II期研究。

背景：儘管胃癌圍術期輔助治療手段很多，但對於伴漿膜浸潤的患者仍然很難控制其腹膜轉移，既往的研究表明腹膜轉移或灌洗細胞液陽性的胃癌患者，腹腔內紫杉醇灌注顯示出較好的臨牀療效。因此，對於伴漿膜浸潤的根治性切除的胃癌患者，腹腔內紫杉醇灌注對於預防腹膜轉移可能是一個有前景的治療手段。

方法：篩選經病理確認的胃腺癌伴漿膜浸潤的患者，且未出現腹膜或遠處轉移。患者接受3個週期的圍手術期腹腔內紫杉醇灌注聯合S-1/紫杉醇治療(紫杉醇灌注20mg/m2；紫杉醇靜脈用藥50mg/m2，第1、8天；聯合S-1 80 mg/m2/天，第1-14天用藥，q3 weeks) ，序貫D2胃切除術，之後再接受3個週期腹腔內紫杉醇灌注聯合紫杉醇靜脈用藥。主要研究終點爲完成方案的患者比例，次要研究終點爲安全性，總生存期和緩解率（RR）。統計估算的樣本量爲50例，假設完成方案的患者爲80%，最低爲60%，單側檢驗水準爲2.5%，80%的檢驗效能。

結果：2014年5月至2016年8月，共入組51例患者，中位年齡爲66歲，41例完成了治療方案（完成率80.4%，95%CI：66.9–90.2%, p = 0.0016）。在化療期間，3-4度中性粒細胞減少的發生率爲31.4%，3-4度非血液學毒性發生率爲19.6%。與手術相關的不良事件發生率爲19.1%，但未出現治療相關的死亡。目前患者仍處於隨訪當中，但術前化療的RR爲71.4% (5/7)，病理RR爲 (殘餘腫瘤< 2/3)爲68.1% (32/47)。

結論：圍手術期腹腔內紫杉醇灌注聯合S-1/紫杉醇治療安全可行，對於伴漿膜浸潤的胃癌患者而言是一個有前景的治療方案。臨牀試驗編號: UMIN000013109.

點評：

我國胃癌患者以局部進展期（advanced gastric cancer, AGC)爲主，即使行根治性手術，術後複發率仍可達40%，其中腹膜復發佔所有復發形式的一半，而一旦發生腹膜轉移，中位生存期僅爲4個月，5年生存率幾乎爲0[1]，雖然目前手術仍然是治療進展期胃癌的基石，但自從D2根治術推廣以來，再難通過術式上的改進來提高AGC患者的遠期生存[2]，日本的JCOG 9501/0110/1001試驗均證明AGC手術治療的腫瘤學療效已接近瓶頸。

隨着化療藥物的進步越來越多的研究表明，術前新輔助化療、術後輔助化療和術後輔助放化療可以改善行根治性手術胃癌患者的預後，但對預防術後腹膜轉移的療效均欠滿意，其主要原因與“血漿-腹膜”屏障作用有關,分子較大的化療藥物難以透過該屏障而作用於腹膜微小轉移竈或腹腔內遊離癌細胞（free cancer cell，FCC）。S-1是胃癌治療的經典藥物，特別是ASCT-GC研究表明:II/III期胃癌患者術後應用S-1輔助化療，較單純手術組降低了33%的死亡風險，淋巴結和腹膜復發風險也顯著降低，顯著延長了II/III期患者的術後生存。另外紫杉醇（paclitaxel，PTX）分子量大，顆粒直徑10-12nm，水不溶性，故經腹腔內給藥後吸收緩慢，能長時間滯留腹腔內而直接作用於腹膜微小轉移竈或抑制FCC在腹膜的附着種植，具有較好的防治腹膜轉移復發作用。Kitayama等[3]對17例T3或T4期胃癌患者施行D2胃癌根治術，其中14例腹腔沖洗液中CEA mRNA（+），具有腹膜轉移復發的高危傾向,作爲術後輔助性治療,所有患者均進行腹腔內PTX（20-60mg/m2）與每日口服S-1（40-80mg/m2），部分患者加用全身性PTX（50mg/m2），術後中位隨訪期66月，結果顯示術後14與34月分別有2例因肝臟轉移死亡，術後5年總生存率88.2%，無病生存率88.3%,本組雖然樣本較小，有待進一步臨牀多中心大樣本驗證，但初試結果已可預示，術後進行腹腔內與全身性PTX與S-1輔助化療，有助於防治進展期胃癌的腹膜轉移，達到提高療效的目的。而日本近畿大學醫學部的一項NIPS臨牀研究[4]顯示,對經腹腔鏡探查明確爲 T4a的37例胃癌患者先給予一次性腹腔內PTX 80mg/m2化療，續之連續2周口服並S-1 80mg/m2並每週1次靜脈內輸注PTX 50mg/m2，然後休息1周，爲1個療程，平均治療5個療程後進行D2胃癌根治術（R0切除），術中均未發現腹膜轉移或腹腔內FCC,術後繼續維持1年輔助化療，即經靜脈給予PTX 80mg/m2及口服S-1 80mg/m2的3周1療程方案。結果顯示，術後3年OS爲78.0%，DFS爲75.2%；5年OS爲74.9%，DFS爲67.3%，且術後死亡的9例中，4例系腹膜復發所致。該項研究表明，對具有高度腹膜轉移傾向的進展期胃癌，圍手術期給予PTX和S-1的聯合化療，較之其他方案能更有效地預防術後腹膜的轉移復發，並改善患者生存率。

本次研究與化療及手術相關的不良事件發生率較低，且術前化療的RR爲71.4% (5/7)，病理RR爲 (殘餘腫瘤< 2/3)爲68.1% (32/47)，效果較好，是一個有前景的治療方案，但限於隨訪時間較短，其遠期生存及腹膜轉移的發生率值得我們進一步關注。另外，此研究的前提是伴漿膜浸潤的進展期胃癌，意味着患者至少是IIb期以上，而在術後輔助化療時僅應用紫杉醇腹腔灌注及靜脈用藥可能不妥，在今年的ASCO上的JCOG1104(OPAS-1)研究顯示pII胃癌患者D2根治術後，S-1輔助化療應持續1年，而JACCRO GC-07研究顯示S-1+DOC方案被推薦爲pIII胃癌患者D2術後輔助化療的新標準，因此是否應加入S-1值得商榷。

總之，要改善胃癌腹膜轉移復發的療效，首先應重視預防措施，即對於具有腹膜轉移復發高危傾向的患者除手術治療外，還應積極選擇諸如NIPS，HIPEC等方法；而對於業已發生腹膜轉移或復發的患者，也應積極採取多學科團隊的綜合治療，其中由PTX與S-1聯合等化療方案已經顯示出良好的治療前景。

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參考文獻

[1]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2]Hu Y,Huang C,Sun Yet al.Morbility and Mortality of Lapaaroscopic Versus Open D2 Distal Gastrectomy for Advanced Gastric Cancer:A Randomized Controlled Trila[J].J Clin Oncol,2016,34(12):1350-1357.

[3]Kitayama J,Ishigami H,Yamaguchi Het al.Intraperitoneal paclitaxel is useful as adjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer with serial exposure[J].Case Rep Oncol,2014,7:58-64.

[4]Peng YF,Imano M,Itho T,et al.A phase II trial of preoperative chemotherapy involving a single intraperitoneal administration of paclitaxel followed by sequential S-1 plus intravenous Paclitaxel for serosa-positve gastric cancer[J].J Sure Oncol,2015,111:1041-1046.

責任編輯：腫瘤資訊小助手2

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