随着各种进口的，国产的PD-1/PD-L1单抗在中国大陆上市，药物价格也逐渐下降，免疫治疗对于非小细胞肺癌患者来说已经是一个常规的治疗方案，应用越来越普及，随之而来就有一个问题：

免疫治疗耐药进展怎么办？

是像靶向治疗那样可以换药？还是只能化疗？

这个问题在医学界也是一个很有挑战的新问题，我们尝试综合一些前沿研究、专家共识以及NCCN指南，希望为临床决策提供一些参考。

首先，得确认是真的耐药进展

免疫治疗有自己的特点，就是治疗后会有非典型应答，一类是“假进展”，就是肿瘤先增大后缩小；另一类是混合型反应，即某些肿瘤增大，另一些却缩小，实际上这些患者都是有获益的，应该继续应用原来的免疫治疗方案，直至确认是真正的耐药进展。

如何确认真正的耐药进展，需要有经验的临床医生根据患者的影像学资料、治疗情况，病史、身体状态综合判断，其中很重要一点是患者的身体状态有没有明显恶化，一般真正的耐药进展通常会伴有症状或症状恶化，比如咳嗽、疼痛、胸闷、咳血等。一旦确诊是真正的耐药进展，我们就得根据患者实际情况选择后续的治疗方案。

IV期患者免疫治疗耐药进展后的治疗

IV期即晚期，有远处转移病灶，这类患者免疫治疗耐药进展需要进行细分，一类是原发性耐药或超进展，另一类是继发耐药。不同耐药进展类型处理方式不同。

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原发性耐药或超进展

原发性耐药或超进展通常在首次疗效评估时（首剂药物后2-3个月内）即出现，而且超进展还表现为肿瘤加速生长。

目前原发性耐药或超进展的最佳治疗方案并不明确，不过考虑到这类进展意味着高度侵袭性的疾病，需要迅速控制疾病进展，化疗是合理的选择。

化疗方案应选择先前未使用过的，对于从未接受过化疗的患者，考虑含铂双药化疗，非鳞癌患者可考虑加用贝伐珠单抗。而对于含铂双药化疗耐药的患者，考虑单药多西他赛化疗或其他先前未使用过单药化疗。

在国外，多西他赛联合抗血管生成药物如尼达尼布、雷莫芦单抗也是合理的选择。国内也有一些多西他赛联合抗血管生成药物的临床研究，比如多西他赛联合贝伐珠单抗，多西他赛联合安罗替尼、多西他赛联合阿帕替尼，均显示疗效比多西他赛单药有提高，但这些方案都未获批，应用需参加临床研究或在医生指导下进行。

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继发性耐药

继发性耐药就是患者免疫治疗是有效的，至少是疾病稳定的，疗效维持了几个月甚至几年，之后疾病进展或复发了。

继发性耐药的患者可以分为只有少数器官，少数病灶进展的寡进展和全身多处多个病灶进展的广泛进展。根据不同的进展方式处理方式也不一样。

寡进展

寡进展的定义目前不同研究不完全一样，一般1-3个，最多不超过5个的病灶进展都可以考虑为寡进展。

寡进展患者可考虑对寡进展病灶进行局部治疗，如放疗、消融或手术，之后继续原来的免疫治疗方案。

Gettinger等人的小样本（26例）回顾性研究显示，免疫治疗继发性耐药的26例患者中，23例(88%)只局限在1-2个病灶进展，15例（58%）患者接受了局部治疗，11例继续原来的免疫治疗方案，接受局部治疗的患者2年生存率达92%。

Daniel等人的回顾性研究显示，10例寡进展患者（1-3个转移病灶），免疫治疗耐药后接受局部治疗并继续免疫治疗，疾病控制率90%，中位无进展生存期8个月，中位总生存期12个月。

A.M. Campbell等人的II期临床研究显示，免疫治疗耐药进展时帕博利珠单抗（K药）联合立体定向放疗，疾病控制率57.14%，平均无疾病进展时间约5个月。

广泛进展

对于全身广泛进展的患者，目前NCCN指南、西班牙专家共识均认为没有足够证据支持继续原来的免疫治疗方案或更换另一种免疫治疗药物有获益，而中国的专家共识对于免疫治疗耐药的患者则直接推荐化疗。

由于广泛进展的危险性，选择化疗是更为稳妥的治疗方案，化疗方案应选择先前未使用过的，具体化疗方案可参照上文原发性耐药部分。

好消息是现有的研究显示，接受过免疫治疗的患者，化疗缓解率似乎会更高，疗效更好。此外参加临床研究也是一种治疗选择。

那么化疗获益后能否继续原来的免疫治疗方案呢？也就是说免疫治疗再挑战是否可行呢？这个问题目前没有确切的答案，只有一些回顾性的研究。

Matteo Giaj Levra等人的真实世界回顾性研究显示，纳武利尤单抗（O药）耐药后继续接受后线治疗的患者中位总生存期为11.5个月，其中O药复用，即暂停O药一段时间再启用的患者中位总生存期为15.0个月，而O药再挑战，即经过化疗后再继续用O药的患者中位总生存期达18.4个月，免疫治疗再挑战似乎获益更大。

目前正在进行一项名为INSIGNA 的III期临床研究，入组846例PD-L1≥1%晚期非鳞非小细胞肺癌患者，随机分三组，A组一线K药单药治疗，耐药进展后接受培美曲塞+卡铂化疗；B组一线K药单药治疗，耐药进展后接受K药+培美曲塞+卡铂治疗；C组一线K药+培美曲塞+卡铂治疗，初始治疗后疾病没有进展的患者继续K药+培美曲塞维持治疗直至疾病进展。

这项大型随机对照的前瞻性研究有助解答免疫治疗耐药后加用化疗能否有获益，研究预计2021年完成。

总的来说免疫治疗能否再挑战，需要医生根据患者具体情况，如身体状态、疾病进展快慢、先前免疫治疗的疗效和持续时间等进行综合考量才能决策。

不可手术III期患者免疫治疗耐药进展后的处理

不可手术III期即局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗为同步放化疗，同步放化疗后如果疾病没有进展则接受12个月度伐利尤单抗（I药）巩固治疗。

度伐利尤单抗巩固治疗期间或完成后出现疾病进展的最佳处理方案并没有很多相关研究，只能参考专家共识和NCCN指南进行决策。首先应该区分驱动基因异常和无驱动基因异常（野生型）的患者。

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驱动基因异常患者

度伐利尤单抗的适应症并没有排除驱动基因异常的患者，可靶向治疗的驱动基因异常有EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、BRAFV600E突变、NTRK融合。

回顾性研究显示非小细胞肺癌根治性放疗后局部复发后接受局部治疗有生存获益。因此对于局部进展/复发或寡转移的患者可以考虑局部治疗，如放疗、消融治疗。

如果在度伐利尤单抗巩固治疗期间出现局部进展/复发或寡转移，那么局部治疗后可考虑继续完成度伐利尤单抗巩固治疗。

如果是在度伐利尤单抗巩固治疗完成后出现局部进展/复发或寡转移，那么局部治疗后根据患者复发风险加或不加靶向治疗。

如果是广泛性进展，则应该停止度伐利尤单抗治疗，开始靶向治疗。

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野生型患者

如果在度伐利尤单抗巩固治疗期间出现局部进展/复发或寡转移，那么局部治疗后可考虑继续完成度伐利尤单抗巩固治疗。

如果是在度伐利尤单抗巩固治疗完成后出现局部进展/复发或寡转移，那么局部治疗后根据患者复发风险加或不加化疗。

广泛性进展患者应该进行化疗，化疗方案依进展出现时间而定。

如果是在同步放化疗后6个月内出现广泛性进展，则属于铂难治患者，应当选择不含铂类化疗药（顺铂、卡铂等），且先前未使用过的化疗方案，在国外，多西他赛联合尼达尼布或雷莫芦单抗也是合理的方案。

如果是在同步放化疗后12个月以后出现广泛性进展，则仍可考虑含铂双药化疗方案，非鳞癌患者可考虑加用贝伐珠单抗。

如果是在同步放化疗后6-12个月之间出现广泛性进展，是否再用含铂双药化疗方案则需要综合考虑进展是接近6个月后还是接近12个月后出现，肿瘤负荷，患者的身体状态。

化疗后度伐利尤单抗再挑战目前缺乏证据，因此鼓励患者参与临床研究。度伐利尤单抗再挑战应考虑这些因素：1、度伐利尤单抗巩固治疗完成到进展出现的时间间隔，2、高PD-L1表达，3、高肿瘤突变负荷（TMB）。

结语

免疫治疗耐药进展的最优处理方案依然不清晰，因此需综合考虑多种临床因素做出决策，也鼓励患者参与临床研究，既能获得最新的治疗方案也推进相关研究的进展。

目前，肺腾正在进行国内外临床试验招募，如需了解详情可联系小助手。