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已有的研究发现EGFR 21L858R突变接受靶向治疗的疗效相比19del突变要差一些。首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授牵头进行的Ⅱ期INCREASE研究结果显示，加倍剂量埃克替尼相比常规剂量可显著延长21L8585R突变患者的无进展生存期，脑转移患者获益更大。安全性方面，加倍剂量埃克替尼的不良反应发生率总体有增加，但多数温和，3/4级严重不良反应发生率没有显著增加。

21 L858R突变天然难治一些

EGFR 19del和21L858R突变是EGFR突变中最常见的两种类型，占所有EGFR突变的90%左右。尽管这两类突变都是预测EGFR靶向药疗效的预测因子，但是19del突变患者的治疗相比21L858R突变有着更好的临床疗效，介导这一疗效差异的原因可能是因为不同突变类型导致酪氨酸激酶催化域的构型不同。临床前研究结果显示，相比19del突变，现有的EGFR靶向药（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼）需要更高浓度才能有效抑制21 L858R突变。

针对21L858R突变这一特性，联合治疗可以显著改善无进展生存期，CTONG1509研究结果显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗21L858R突变的中位无进展生存期达19.5个月，显著优于单药厄洛替尼的9.7个月，HR=0.51，获益也比19del突变（HR=0.65）更大。此外基线合并脑转移的患者似乎获益更大，HR=0.42。但是厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗也会导致更多的3/4级不良反应，如蛋白尿和高血压，有些患者可能不能耐受，那有其他办法吗？

加倍量埃克替尼治疗21 L858R突变，脑转移获益更大

埃克替尼（商品名：凯美纳）是浙江贝达研发的第一代EGFR靶向药。既往的一些临床研究提示，患者接受常规剂量埃克替尼耐药后，仍可以从高剂量埃克替尼治疗中获益。因此，有必要探索如何在21L858R突变患者中，进一步提高埃克替尼的疗效。

INCREASE研究是一项随机、开放标签的Ⅱ期研究，在中国17个研究中心开展，研究纳入269例患者，其中186例为EGFR 21L858R突变患者，随机分配接受加倍剂量（L858R-HD， 95例）和常规剂量（L858R-RD，91例）埃克替尼。其余83例患者为EGFR 19del突变患者，接受常规剂量埃克替尼（19Del-RD，83例）作为对照。埃克替尼加倍剂量为250mg，每天3次，常规剂量为125mg，每天3次。

入组的5例患者从未接受任何剂量埃克替尼，11例患者无法评价疗效或安全性，因此最终共253例患者纳入意向治疗人群（mITT人群），进行疗效和安全性评价。在mITT人群中，各组患者的基线特征均衡。

至数据截取时，L858R-HD组对比L858R-RD组，中位无进展生存期显著延长，分别为12.9个月vs 9.2个月（HR=0.75，95%CI：0.53-1.05；P<0.05）；并且与19Del-RD组的中位无进展生存期相当（12.9个月vs 12.5个月）。19Del-RD组中位无进展生存期较L858R-RD组延长了3.3个月，但无显著统计学差异（12.5个月vs 9.2个月，HR=0.80，95%CI：0.57-1.13；P=0.11）。

图一 21 L858R-HD组和21 L858R-RD组的无进展生存期曲线

图二 19Del-RD组和21 L858R-RD组的无进展生存期曲线

L858R-HD组的客观缓解率（ORR）较L858R-RD组显著更高，分别为73% vs 48%，P<0.01；此外，19Del-RD组的ORR也较L858R-RD组更高，分别为75% vs 48%，P<0.01。在所有组别中，疾病控制率（DCR）无显著差异，L858R-HD组、L858R-RD组和19Del-RD组的DCR分别为99% vs 97% vs 96%，P=0.66。说明加倍剂量埃克替尼提高了21L858R突变患者的肿瘤缓解深度，更多患者的肿瘤显著退缩，有利于延长患者生存期。

图三 三组患者的疗效评价

根据既定的分层因素进行无进展生存期亚组分析，结果显示，各个亚组的患者均可从加倍剂量埃克替尼治疗中获益，尤其是基线合并脑转移的患者，在L858R-HD组的无进展生存期获益显著更多。研究中，基线合并脑转移的患者共53例，L858R-HD组、19Del-RD组和L858R-RD组分别为17、20和16例，L858R-HD组和19Del-RD组的中位无进展生存期相似（分别为14.3个月vs 13.4个月，P>0.05）；但L858R-HD组的中位无进展生存期显著优于L858R-RD组，分别为14.3个月vs 8.8个月（P=0.0055）。此外，共23例患者出现脑转移进展，L858R-HD组、19Del-RD组和L858R-RD组分别为7、5和11例。

图三 亚组分析，数据点越偏向左说明L858R-HD组相对L858R-RD组的无进展生存期获益越大。基线合并脑转移患者中L858R-HD组获益最大，HR=0.40

不良反应方面，所有治疗组的耐受性均较好，不良反应发生率相似。253例患者中，171例（67.6%）报道至少1个不良反应。所有组别中，最常见的治疗相关性不良反应为皮疹（40.7%）、转氨酶升高（34.0%）和腹泻（19.4%）。L858R-HD组的治疗相关不良反应发生率显著高于L858R-RD组和19Del-RD组，分别为81% vs 55% vs 66%（P<0.01）。然而，所有治疗组的3~4级治疗相关不良反应发生率相似（P=0.96）。说明加倍剂量埃克替尼增加的不良反应多数温和。19Del-RD组有1例患者终止了研究治疗，而L858R-HD组有6例患者由于治疗相关不良反应而需要暂停用药。

图四 三组患者的治疗相关不良反应发生率，严重的3/4级不良反应发生率差异不大

个体化治疗越发精准

随着研究深入，我们发现“经典”的敏感EGFR突变19del和21L858R之间疗效也有差异，如何提升21L858R突变患者疗效，现在已经有一些研究了，可以考虑靶向药联合化疗或贝伐珠单抗，尤其脑转移患者联合贝伐珠单抗获益似乎更多。加倍量埃克替尼似乎是一个在不良反应，治疗便利（不需要住院吊针输液）、疗效以及费用方面较为平衡的方案，尤其是治疗脑转移患者的获益与厄洛替尼联合贝伐珠单抗方案相近，值得进行更大规模的研究。

此外既然埃克替尼可以加倍量，奥希替尼加倍量呢？先前的研究显示加倍量（160mg）奥希替尼治疗脑转移患者有获益，不过奥希替尼有一定心脏毒性，加倍量的安全性仍需要更多研究。

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