非小細胞肺癌臨牀治療已經基本進入精準醫學階段隨着靶向藥物的問世更多肺癌驅動基因的發現分子診斷對於臨牀診療越來越重要肺癌驅動基因檢測指導的靶向治療延長了患者生存。近幾年我們探索的重點是如何使驅動基因陽性患者有更好的治療效果和生存期比如運用多學科綜合治療和探索聯合治療策略。在後EGFR時代TKI耐藥後處理動態活檢技術的臨牀應用、探索進一步提高驅動基因陽性患者生存的治療策略是精準治療的目標。

歷代腫瘤學家認爲腫瘤是免疫性疾病2013年免疫藥物治療常見腫瘤才取得突破2013年~2015年報告的多項研究顯示實體瘤免疫治療取得突破。目前免疫治療面臨以下難點：①免疫治療的療效目前只有20％剩餘的80％的患者爲何療效不好未來應進一步探索原發耐藥和繼發耐藥的機制。②探索免疫治療的生物標誌物。一部分PD-L1陰性患者也能從免疫治療中獲益PD-L1作爲生物標誌物可能並不可行。③免疫治療藥物價格很貴更精準地使用免疫藥物、降低醫療費用是未來研究方向。

EGFR-TKI對NSCLC腦轉移的治療價值

非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移發病率很高10％的初診患者有腦轉移、30％～40％的患者治療過程中發生腦轉移。目前國際上對NSCLC腦轉移最佳治療策略沒有共識。我們需要強調三點其一、TKI對NSCLC腦轉移的治療是有效的；其二腦轉移患者需要分類治療有明顯症狀的腦轉移患者需要標準治療比如全腦放療、SRT和手術；無症狀NSCLC腦轉移患者可單純TKI靶向治療；其三、我們需要更多的研究數據支持。吳一龍教授發起了針對腦轉移患者的III期BRAIN研究驗證埃克替尼一線治療腦轉移是否可媲美標準放化療研究結果可能會改變臨牀實踐。

如何進一步提高靶向藥物治療效果

近年來針對TKI耐藥的基礎研究和轉化研究發現了一些TKI耐藥機制比如T790M突變、C-met基因擴增、表觀遺傳學的改變、細胞表型突變等。由於病理檢測技術（比如液體活檢技術）的進步我們可在患者臨牀進展幾個月之前發現患者的癌症信息在其組織學器官真正變化之前早些發現患者的病理改變。因此解決TKI耐藥問題有以下兩個途徑：①在開展藥物基礎研究階段探索靶向藥物的耐藥機理在實驗室研究階段設計應對耐藥的策略達到未雨綢繆的效果。②在臨牀治療中利用先進的病理檢測技術提前發現患者耐藥的可能性及早使患者進入有效治療通道。

EGFR-TKIs在NSCLC術後輔助治療中的角色與定位我們對EGFR-TKIs在NSCLC術後輔助治療中的地位探索已久。早期開展的EGFR-TKIs術後輔助治療研究沒有區分突變和非突變患者研究結果爲陰性；迄今針對突變患者的研究也沒有發現EGFR-TKIs輔助治療增加OS獲益。EGFR-TKIs輔助治療能否使患者獲益也許不應根據5年OS結果可能需要參考7年、8年的OS數據。目前國內學者（吳一龍教授、楊躍教授等）開展了多項EGFR-TKIs術後輔助治療的試驗包括埃克替尼術後輔助靶向治療研究但是這些研究需要很長時間才能得出結論目前EGFR-TKIs在NSCLC術後輔助治療中的應用還在探索中。

相比晚期NSCLC患者的靶向治療研究在早期患者中開展EGFR-TKI術後輔助治療研究相當困難特別是以OS爲考量指標時。研究結果受到多種因素的影響比如新藥不斷應用新的醫療手段的進步。我們應謹慎、客觀地看待EGFR-TKI術後輔助治療研究的結果。

我國非小細胞肺癌靶向治療藥物研發展望

作爲臨牀腫瘤學家我們應運用現有手段使患者獲得最好的生存。臨牀腫瘤醫生應做好綜合治療在治療過程中不僅治療腫瘤也要治療腫瘤宿主這是提高治療效果的思路。

①我們應強調綜合治療關注多種治療手段的聯合應用。在有效靶向治療基礎上綜合應用多種有效治療手段可使患者獲得更長的PFS第一次治療獲得的PFS延長對患者總體生存有很大影響。②我們應進一步關注新藥研發和替代藥物研發比如靶向治療的後續治療針對耐藥突變的藥物研發。③重視針對低頻驅動基因的小分子靶向藥物研發。比如在肺癌靶向藥物研發方面貝達藥業已經或即將開展C-met抑制劑、針對T790M耐藥突變的BPI-15086和ALK抑制劑的研發。

其一、新藥研發是不斷持續的靶向藥物會發生耐藥因此應進一步針對耐藥機制研發新藥。其二、罕見靶點不斷被發現爲提高治療效果有必要針對罕見靶點開展新藥研究；其三、免疫治療和靶向藥物研發需要重點關注目前已經有了許多有效的治療藥物但是還有許多問題沒有解決比如免疫治療的生物標誌物的問題。我們需要解決這些問題給患者更加精準的治療。

臨牀腫瘤學特別是肺癌內科學的進步有賴於藥物研發的進步。在藥物研發方面我認爲中國會經歷3個十年的發展。從1999年（1998年CFDA成立）到2009年（中國患者爲主導的IPASS研究發表標誌着中國的臨牀試驗開始走向世界）中國是新藥研發領域的趕潮兒處於向西方國家學習的階段。2009年以來我們漸漸成爲新藥研發領域的弄潮兒中國新藥研發結果、中國研究者主導的臨牀研究陸陸續續在國際大會上報道。我也相信2019之後的10年中國一定會成爲新藥研發領域的領潮兒引領國際肺癌內科治療的進步。

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