出品丨虎嗅科技組

作者丨石晗旭

題圖丨IC photo

48歲以前的老孫怎麼也不會想到，長期低血壓的自己猛然間高壓就飆到了近200；一直隱隱的胃疼，還被醫生下了心臟病的診斷。

打那以後，一口氣上五樓不費勁的他每上兩層都得停下來喘好大一會兒，再接着往上爬。每天的藥更是沒完沒了，降壓的、降脂的。偶爾疼起來，他就自己含上一粒速效救心丸，耐心地忍着。

跟老孫一樣變成藥罐子，還隨時可能有生命危險的心臟病患者， 在中國有2.9億；而全球約有10億人在經受高血壓的困擾，都可能發展成心血管疾病。作爲人類健康“頭號殺手”的心血管疾病，每年導致約2000萬人死亡，其中心肌梗死者便佔到約700萬。

正因如此，患了心臟病的人渴望被治癒，沒得的則希望自己千萬別被這個病纏上身。

好消息是，一針治癒及預防心臟病的可能性，被一家公司叫做Verve Therapeutics的美國初創生物技術公司驗證了。Verve寄望於用基因編輯的方法，“一勞永逸”地對付心臟病。

這並非天方夜譚。實際上，已有多項研究證實，人類的PCSK9和ANGPTL3兩個基因影響體內膽固醇水平的調節。而人體內LDL （低密度脂蛋白） 膽固醇和甘油三酯含量的增加，是引發動脈硬化、心血管疾病、中風等疾病的重要罪魁禍首——這些壞膽固醇在血管中不斷積累，最終讓血液難以流入心臟，後果便是高血壓及心臟供氧困難。

血管被壞膽固醇阻塞圖示

Verve提出的基因編輯療法，便是想辦法關閉這兩個基因，降低血液內壞膽固醇含量，從而實現根治及預防心臟病。憑藉這一技術，Verve在成立兩年多的時間中獲得了兩輪總計超過1.2億美元的投資，且均由GV （前身爲Google Ventures） 領投。

如今，這一療法已在動物實驗中取得了進展。Verve聯合創始人、首席執行官Sekar Kathiresan在國際幹細胞研究學會上宣佈，在給14只猴子做了基因編輯工具的靜脈注射後的兩週內，猴子體內的LDL膽固醇和甘油三酯水平分別下降了59%、64%，與心臟病患者常用的他汀類藥物相比表現驚豔。

值得注意的是，這是預防和治療心臟病的基因編輯療法首次在靈長類動物身上試驗成功。

“原則上，Verve的方法可能更好，因爲這是一次性治療”，被譽爲CRISPR （簡單來講，可以叫做基因剪刀） 女神的 Jennifer Doudna 如此評價。

這似乎意味着，心臟病這個主要的人類健康殺手將被永久消滅，“藥罐子”將被打破，而預防也不再是夢。

“一勞永逸”的可能性

基因編輯的強大我們早就聽說過了，然而人類顯然還遠未識得其全貌。Verve所研究的心臟病基因編輯療法爲這一強大的工具又一次拓展了邊界。

這一療法的原理到底是什麼呢？ 實際上，早在1961年，便有研究證明人體內的膽固醇含量與心臟病發病率相關。 因此一直以來，治療心臟病最重要的就是降低患者體內的壞膽固醇水平。

而自2003年後，科學家先後發現， 人體內膽固醇的水平與兩個基因有關——PCSK9和ANGPTL3。

PCSK9是一個控制膽固醇代謝酶分泌的基因。多項研究結果顯示，患有高膽固醇相關疾病的人，體內該基因表達強烈，存在功能獲得型突變；而體內該基因功能缺失型突變的人，膽固醇水平均偏低，平均減少28%的LDL膽固醇，心血管疾病發病率也顯著低於前者，風險降低88%。

PCSK9基因

而當ANGPTL3失效時，人體血液中的甘油三酯含量也處於低水平，心臟病發作風險能夠降低34%。

要知道，心臟病通常在高膽固醇水平數十年後纔會發生；到50歲時，最右可能心臟病發作的人的動脈中已經積累了大量的“斑塊”。

這也就意味着，與其等到血管裏的膽固醇積累頑固再做艱難的清道夫工作，還不如從源頭上抑制膽固醇的合成。

正因如此，製藥巨頭安進用10餘年的時間將抑制PCSK9表達的靶向藥物依洛尤單抗推向市場。5年的臨牀數據顯示，該藥可以在他汀類藥物基礎上進一步降低59%的LDL膽固醇水平，心血管疾病風險可以降低15%。

然而，PCSK9抑制劑需要每隔幾周注射一次，每月大概450美元的花費並不是每個人都有能力負擔的。而作爲平價常備藥，長期服用他汀類藥物的副作用的確折磨了很多患者，如肝功能異常、關節疼痛、影響胃腸道系統等。

與其他製藥公司相比，Verve的野心顯得大極了。 Kathiresan希望，通過基因編輯讓人類都能獲得自然的PCSK9和ANGPTL3功能缺失型突變，從而實現永久性治療及預防心臟病。

“我們的療法將會永遠關閉基因，對膽固醇的控制持久且終生。”如此，便既能降低治療費用，又能提高治療效率，減輕患者病痛。

成立僅僅兩年的Verve口氣不小，但其實早在公司成立之前，其首席科學顧問、賓夕法尼亞大學遺傳學家Kiran Musunru及團隊便已經在該領域進行了15年的基礎研究。 2014年，Musunru就已經實現了對小鼠體內PCSK9基因的編輯，成功將小鼠的膽固醇降低35%~40%。

與Verve最新完成的猴子試驗一樣，這一切僅需要注射一針。

Verve的研究人員將帶有“編輯指令”的mRNA及“引路”的嚮導RNA裹在脂質納米顆粒中，這種顆粒可以將編輯工具迅速運送到肝臟處——PCSK9和ANGPTL3都在此表達促使膽固醇產生。經靜脈注射後，該顆粒可以直接進入肝臟，並能很快被肝臟細胞吸收，在嚮導RNA的作用下，mRNA在30多億個鹼基對中可以很快找到目標基因，並將其關閉。

基因編輯過程示意

同時，相比於以往基因編輯選擇病毒作爲遞送載體不同，脂質納米顆粒在體內的停留時間約爲48小時，遠遠小於病毒系統幾個月的停留時間，可以降低非目標靶點被貿然編輯的風險。

這次在猴子身上的試驗，團隊得到的第一個最直觀的結果是，一針過後猴子血液中的PCSK9蛋白水平下降了89%，ANGPTL3蛋白水平下降了95%——這就相當於這兩個基因分別被關閉了九成，療法的編輯效率較高。

而兩週後，猴子的LDL膽固醇和甘油三酯水平分別下降59%和64%。這一結果“與他汀類藥物相比，看起來不錯”，斯坦福大學心血管疾病專家 Joseph Wu 表示。

離我們有多遠？

然而，基因編輯療法治療心臟病的可能性雖然在靈長類動物的身上得到了初步驗證，科學家們還不免有些擔心。

譬如Joseph Wu懷疑只有幾周的試驗並不能展示基因編輯後對患者長期的影響，畢竟基因編輯技術很可能在無意見將目標之外的基因也做了改動，從目前的應用來看，譭譽參半。

一方面，基因編輯的確可能用於阻斷某些可怕的遺傳病及先天缺陷，如白化病、血友病等。但在發展的早期階段，這一技術是否會帶來新的疾病也未可知。尤其在治療心臟病這樣的常見疾病時，一個很小的副作用都可能影響到數量龐大的患者。

的確，Verve團隊並未檢查猴子的肝細胞中是否有其他基因組也被“攻擊”了。Verve給出的說法是並未在猴子身上觀察到嚴重的不良反應，且當編輯工具用在實驗室培養皿中養成的人類肝細胞時，也沒有證據表明“脫靶”。

另一個問題是，該技術對膽固醇和甘油三酯水平的影響將持續多久，還需要臨牀試驗來驗證。

正因如此，Jennifer Doudna認爲“現在就說它是否安全、持久，還爲時過早”。

不過，Kathiresan很有信心。據其介紹，Verve團隊已經發現了其它6個與PCSK9、ANGPTL3相似的、可以用作治療心臟病靶點的基因。 今年，他們將從這些潛在的基因療法中選出最優先考慮的一個或幾個方案，並預計在2023年前啓動臨牀試驗。

而這一時間點，與2014年Musunru發佈小鼠的PCSK9基因編輯結果時估計的“這一方法治療心臟病，從實驗室到人體臨牀試驗，可能要10年左右”出入不大。

按照以往藥物的批准時間來看，如果一切順利，我們離該療法的面市可能還要至少8~10年的時間。

成立2年，融資1.2億刀

由於全球經受心臟病折磨的人數龐大，Verve產品的市場前景也相當廣闊。

根據Evaluate Med Tech的測算，全球心血管疾病藥物市場規模在2015年達到1000億美元。隨着患病率的逐步提升，這一市場規模也在不斷壯大。

即便Verve要做的是“一次性”生意，落地後無法實現與需長期服用的心臟病用藥匹敵的銷售情況，但其售價肯定比常見藥的年使用價格還要貴上很多，在市場中的份額提升將會很快。

顯然，一系列的投資者也爲Verve的前景感到興奮。

2019年5月，成立僅一年的Verve拿到了第一輪5850萬美元的融資，由GV領投，ARCH Venture Partners、F－Prime Capital Partners、Biomatics Capital Partners跟投，跟投的VC們在全球都投資了不少令人耳熟能詳的項目，如中國的華領醫藥、樹蘭醫療等。

在剛剛過去的6月，GV再次帶頭在Verve身上加註。加上Wellington Management和Casdin Capital的部分，Verve又拿到了6300萬美元。

“過去一年，Verve在臨牀前項目上取得了顯著進展。這可能是消除世界上主要死亡原因的療法，類似於上世紀小兒麻痹症疫苗改變歷史。”GV管理合夥人Krishna Yeshtock如此解釋連續加碼Verve的原因。

這也爲Verve接下來的研究裝填好了彈藥。

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