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作者：Cathy

導言：免疫治療（immunotherapy）通過激活患者自身的免疫系統來攻擊癌細胞，給癌症治療帶來了革命性的變化，在某些情況下可顯著迅速地緩解癌症。但是衆所周知，腫瘤善於規避免疫攻擊，所以這類藥物只對不到四分之一的患者有效。近日有研究人員發現，阻斷一種蛋白質可以大大增強免疫治療的效果，甚至能完全清除腫瘤。

T細胞作爲人體內重要的免疫細胞，具有檢測和破壞腫瘤細胞的能力，但是腫瘤可以在其自身和周圍產生抑制性免疫環境，從而將T細胞維持在抑制狀態。近日，聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員通過小鼠研究發現，通過阻斷TREM2蛋白可以增強標準免疫療法藥物的作用，甚至完全消除了腫瘤。該研究或許可以揭示使免疫療法對更多癌症患者有效的潛在新方法。

這項研究於8月11日發表在《細胞》雜誌，題爲“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”

該研究的資深作者，病理學教授Marco Colonna博士和Robert Rock Belliveau博士說：“實質上，我們找到了增強腫瘤免疫療法的新工具。僅針對TREM2的抗體會減少某些腫瘤的生長，當我們將其與免疫治療藥物聯合使用時，我們會看到腫瘤完全被排斥。令人高興的是，一些抗TREM2抗體已經進入了另一種疾病的臨牀試驗。我們必須在動物模型中做更多的工作來驗證這些結果，如果這些工作有效，我們將能夠相當容易地進入臨牀試驗，因爲目前有許多抗體是可用的。”

免疫細胞浸潤了人體腫瘤（圖片來源：William Vermi / Martina Molgora）

T細胞是一種免疫細胞，具有檢測和破壞腫瘤細胞的能力。但爲了生存，腫瘤在其內部和周圍創造了抑制性免疫環境，使T細胞保持抑制狀態。一種稱爲“檢查點抑制”的免疫療法可將T細胞從抑制狀態中喚醒，這樣它們就可以開始攻擊腫瘤了。但如果腫瘤環境仍然具有免疫抑制作用，單靠檢查點抑制可能不足以消除腫瘤。

作爲免疫系統方面的專家，Colonna教授長期以來一直在研究一種叫做TREM2的蛋白質，它與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease）的關係，該蛋白質與大腦中免疫細胞的表現不佳有關。Colonna和第一作者，博士後研究員Martina Molgora博士意識到，在腫瘤中也發現了同樣的免疫細胞，即巨噬細胞，它們在腫瘤中產生TREM2並促進一種抑制T細胞活性的環境。

Colonna表示：“當我們觀察TREM2在體內的位置時，我們發現它在腫瘤內部高水平表達而不是在腫瘤外部。因此，它實際上是一個理想的靶標，因爲如果靶向TREM2，則對外周組織幾乎沒有影響。”

Colonna和Molgora、以及Robert D. Schreiber博士、Andrew M.和Jane M. Bursky教授、佈雷西亞大學的免疫學家和醫學博士William Vermi聯合，探究抑制TREM2是否可以降低免疫抑制並增強T細胞的殺傷能力。

作爲這項研究的一部分，研究人員將癌細胞注入小鼠體內以誘導肉瘤的發展。將小鼠分爲四組。在一組中，小鼠接受了阻斷TREM2的抗體。在另一組中，接受了一種檢查點抑制劑；在第三組中，兩者都接受；在第四組中，接受安慰劑。在僅接受TREM2抗體或檢查點抑制劑的小鼠中，腫瘤生長較慢，並趨於停滯，少數情況下消失。但是所有接受兩種抗體的小鼠都完全排斥了腫瘤。研究人員使用結直腸癌細胞系重複了該實驗，結果同樣令人驚喜。

圖解摘要

在病理學和免疫學副教授Maxim Artyomov博士實驗室工作的研究生Ekaterina Esaulova的幫助下，研究人員分析了僅用TREM2抗體治療的小鼠腫瘤中的免疫細胞。他們發現抑制性巨噬細胞大量缺失，T細胞數量豐富且活躍，這表明阻斷TREM2是增強抗腫瘤T細胞活性的有效手段。

進一步的實驗表明，在多種癌症中都發現了帶有TREM2的巨噬細胞。爲了評估TREM2表達與臨牀結果之間的關係，求助於癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas），這是一個由美國國家癌症研究所和美國國家人類基因組研究所共同維護的癌症遺傳學公共數據庫。他們發現，在結腸直腸癌和乳腺癌中，較高水平的TREM2與患者的生存期縮短相關。

目前，研究人員正在將他們對TREM2的研究擴展到其他類型的癌症，以瞭解抑制TREM2是否是對抗癌症的潛在策略。

Molgora表示：“我們發現TREM2在超過200例人類癌症和不同的亞型中表達，但我們只測試了結腸癌、肉瘤和乳腺癌的模型，因此還有其他模型也需要測試。此外，我們還有一個攜帶有人類TREM2的小鼠模型。”

Colonna補充道：“下一步是使用人類抗體來建立動物模型。如果這能奏效，我想我們就可以開始臨牀試驗了。”

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-immunotherapy-resistant-cancers-mouse.html

【2】https://www.genengnews.com/news/immunotherapy-boosted-to-eliminate-cancers-in-mouse-model/

【3】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30878-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420308783%3Fshowall%3Dtrue

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