CKD患者服用不同種他汀獲益有差異嗎？薈萃分析結果來了！
普伐他汀40 mg qd已顯示了良好的心血管保護作用。
慢性腎臟病（CKD）患者血脂異常特點包括甘油三酯（TC）水平升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平異常。
CKD患者的脂質代謝異常、高磷血癥和繼發性甲狀旁腺功能亢進讓血管鈣化演進並進一步增加CVD風險。美國國家腎臟基金會腎臟疾病預後質量倡議（NKF-K/DOQI）指南認爲：糖尿病和CKD患者的LDL-C水平應低於100mg/dL，並建議LDL-C＞100 mg/dL積極應用他汀藥物調脂。
但在衆多他汀藥物中哪種更加適合CKD患者應用？哪種所帶來的心血管獲益更爲顯著呢？
爲了解決這些問題，來自韓國的研究團隊對MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Web of Science以及Cochrane Central control trials（CENTRAL）進行了全面檢索，收集了自數據庫建立以來至2019年2月21年的所有隨機對照研究數據，以比較CKD患者使用不同種類他汀藥物對心血管的保護作用並最終爲臨牀用藥提供建議[1]。
本項分析的主要納入標準爲成年患者（＞18歲）和隨機對照研究，涉及以下至少兩種他汀的對比：安慰劑、洛伐他汀、阿託伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀+依折麥布、辛伐他汀、阿託伐他汀和氟伐他汀，且所有研究都至少有一個次要結果。
另外，綜述、觀察新研究以及並未達到明確終點的臨牀試驗均被排除。研究的主要終點是患者生存，次要終點爲心血管事件發生。
觀察篩查流程我們也可以看到納入患有常染色體顯性多囊腎（ADPKD）以及透析者的研究已被剔除。
圖1：數據篩查流程
表1：納入薈萃研究的19項RCT關鍵信息及應用藥物
爲控制偏倚，研究人員採用了盲法和選擇性報告等手段，並採用GRADE方式保證質量。
圖2：不同類型的他汀類藥物和劑量與全因死亡和心血管事件發生的關係
由於本研究的主要終點是患者生存，通過讀圖我們不難看出與安慰劑相比普伐他汀40 mg用藥可顯著降低患者死亡率，但阿託伐他汀10 mg、阿託伐他汀80 mg、氟伐他汀40 mg以及辛伐他汀40 mg均未觀察到統計學差異；在包括心梗、心衰、卒中、因心血管事件住院、外周動脈疾病、LDL-C和腎功能變化以及不良事件在內的次要指標上，各種他汀均未顯示出顯著差異。
在心血管事件終點方面，阿託伐他汀80 mg、氟伐他汀40 mg、洛伐他汀20 mg、普伐他汀40 mg以及辛伐他汀40 mg與安慰劑相比均有顯著優勢，但阿託伐他汀10 mg、瑞舒伐他汀10 mg或辛伐他汀20 mg+依折麥布 10 mg與安慰劑相比並無優勢。
本研究證實，僅有接受普伐他汀40 mg治療組人羣出現了具有統計學意義的死亡率降低，且洛伐他汀20 mg、氟伐他汀40 mg和普伐他汀40 mg在降低心血管事件風險方面排名位列前三。這證實了他汀類藥物在保護心血管系統和降低死亡率方面的差異。
在談及爲何僅有普伐他汀表現出死亡率降低的差異時，研究者表示這可能是由於除普伐他汀爲大多數他汀都經肝CYP3A4或CYP2C9代謝，可能會與其他藥物（尤其是抗血小板藥物）發生相互作用，從而削弱藥效。
普伐他汀是一種水溶性他汀，半衰期短且由於不經CYP450酶代謝很少發生藥物相互反應。此前CARE研究以及LIPID研究已經發現它具有心血管保護作用，且後續的WOSCOPS和PROSPER研究也對以上結論給予了再次證實。
與此同時，研究者坦言該項網絡薈萃分析存在侷限性。比如：部分他汀類藥物因RCT數據不多並未納入分析，如普伐他汀。
其次，不同種類他汀對腎病進展的影響也沒有被納入此次研究，未來需要進一步進行探索。
最後，由於缺乏患者在應用他汀同時的共用藥物信息，無法衡量共同用藥對他汀藥物的血藥濃度影響。
儘管僅憑單項網絡薈萃分析無法提供指南版的指使作用，但研究結論值得被各級別臨牀中心的醫生所借鑑，並對CKD患者個體化的病情進行有針對性的用藥推薦。
Q： 研究認爲普伐他汀不論在減低CKD患者死亡率還是心血管事件上都有很大的優勢，您認爲普伐他汀較其他種類他汀優勢在哪裏？您會優先推薦那些患者以普伐他汀調整血脂狀態？
普伐他汀是臨牀使用較久的一款經典藥物，以其爲干預手段的WOSCOPS研究隨訪長達20年，研究顯示普伐他汀治療5年可顯著降低患者其後20年乃至終生的心血管風險，無論起始用藥年齡還是基線LDL-C水平如何均可獲益，且長期應用安全性高。長達20年的隨訪是難能可貴的，其數據也爲他汀類藥物長期一級預防提供了有力循證證據。
近幾年中國血脂異常患者急劇增多，降脂需求愈加迫切。LDL-C作爲高血脂的重要指標之一，其降低對於血脂患者的治療具有重要意義。
臨牀治療當中他汀的選擇種類繁多，普伐他汀作爲水溶性他汀，對於神經細胞等的影響微乎其微，可更集中的作用於肝臟。其次，普伐他汀的代謝不通過CYP3A4，可以很大程度的的避免藥物間的相互作用，對於老年患者來說，是更優的一種選擇。近幾年各大權威指南的降脂觀念均從強化降脂轉變爲強效降脂，者也更加貼閤中國的實情。
CKD患者中血脂異常比例較高，高血脂可導致腎損害並促進疾病進展，一定程度上講血脂異常與CKD互爲因果。從該項研究我們也看出普伐他汀不管是在減低CKD患者死亡率還是心血管事件上都具有優勢。我國血脂指南指出：在可耐受的前提下，推薦CKD患者應接受他汀治療；終末期腎病和血透患者，需仔細評估降膽固醇治療的風險和獲益，建議藥物選擇和LDL-C目標個體化。
CKD患者常合併多種用藥，普伐他汀不經CPY450酶代謝，與其它藥物發生相互作用比例極低。與其他他汀相比，普伐他汀總體安全性優勢突出。
LDL-C與ASCVD密切相關，普伐他汀療效滿意且副作用更小
施秋萍 北京大學第一醫院 心內科 主治醫師
ESC最新指南強調“1450”原則，即對已確診ASCVD極高危患者應將LDL-C控制在1.4 mmol/L以下並較基線進一步下降50%。要達到這一目標就要了解他汀併合理使用他汀，對於中國人而言，中等強度他汀可以滿足用藥有效性和安全性，因此也受到我國指南推薦。普伐他汀40mg qd用藥爲中等強度，且其肝臟和肌肉安全性好，可以用於使用其他種類他汀出現肌痛不良反應的患者。
齊躍 首都醫科大學附屬北京同仁醫院 心內科 主任醫師
他汀爲調脂治療基礎，水溶性、不經肝代謝、安全性更高的普伐他汀更適合服用多種藥物的老年患者
血脂異常是ASCVD的病理基礎之一，而他汀作爲降低LDL-C的基石藥物在臨牀使用中就顯得十分重要。普伐他汀是一種中等強度他汀，具有水溶性和不經肝代謝的特點，肝毒性和肌肉毒性更低、安全性更高，因此也更適合共患病衆多的老年患者。
蘇豔玲 上海市閔行區中心醫院 心內科 主治醫師
血脂管理爲ASCVD管理重要因素，普伐他汀水溶性強、兼顧安全性與有效性，患者耐受性更佳
高血壓、糖尿病和血脂異常是ASCVD的關鍵危險因素，近些年學界已經愈發重視血脂管理的重要性，且指南的降脂目標也日趨嚴格。因此早期預防、早期評估和早期干預對於心血管事件發生率的減低具有重要意義。普伐他汀40 mg qd爲中等強度他汀，但臨牀用藥經驗顯示其降脂效果非常理想，且患者不良反應小、安全性更高。對於極高危患者，爲了LDL-C達標我們會優先考慮阿託伐他汀，但對於表現出不良反應的患者我們會及時識別並換用普伐他汀，必要時連用依折麥布等藥物。
