[第一時間]關注阿爾茨海默病 阿爾茨海默病專業護工緊缺 末期治療費用高

▎藥明康德內容團隊編輯

身兼免疫學家和企業家的Leslie Norins曾在3年前宣稱，如果有哪位科學家能證明“病菌導致了阿爾茨海默病”，就能獲得100萬美元獎金。此話一出，一石激起千層浪，有關阿爾茨海默病的致病機理再次引起了熱議。

儘管當下的主流理論認爲阿爾茨海默病的根源是澱粉樣蛋白沉積，但最近一些年來，“感染論”開始逐漸受到了科學界的關注。這種理論認爲，阿爾茨海默病的根源更可能是微生物感染。

兩種理論看似水火不容，因爲前者認爲澱粉樣蛋白的沉積會進一步誘發炎症反應，促使產生Tau蛋白纏結，最終損害、殺死神經元。不過，“感染論”的支持者指出，有些人並沒有患阿爾茨海默病，他們的大腦裏卻依然會出現澱粉樣蛋白沉積，這些案例似乎更符合微生物感染。

今日，《自然-通訊》的一項研究給“感染論”再添力證，來自德國神經退行性疾病研究中心研究者發現，病毒表面的糖蛋白可能會促進蛋白聚集體的擴散。

研究關注了一個比較新穎的方向：蛋白致病種子（proteopathic seed）的傳播過程。這裏的種子指代的便是病理性的蛋白沉積，它們不僅能在感染細胞中招募單體的病理蛋白使其成長成聚集體，還會藉助細胞外囊泡或是細胞間的直接接觸傳播到未受影響的細胞。

這一過程彷彿是患者大腦中錯誤蛋白海嘯般傳播的復刻。

通常情況下，細胞外囊泡能運輸的病理性蛋白非常有限。但如果在病毒存在的情況下，形勢則會有着大逆轉。因爲病毒上的糖蛋白能起到幫助細胞結合的功能，增進細胞之間的聯繫。

比如水泡性口炎病毒糖蛋白VSV-G就被認爲能促進囊泡外運輸，幫助貨物轉運到接收細胞中，VSV-G能與幾乎所有細胞表面都表達的LDL受體結合。而在新研究的測試中，Ina M。 Vorberg教授和同事發現，VSV-G可以顯著提升細胞之間朊病毒的傳播，朊病毒是一種突變的朊蛋白，傳播時可以“感染”正常朊蛋白，並造成神經細胞大量死亡。

研究構建的特殊細胞系顯示，與轉染了空載體的組別相比，當供體細胞轉染了VSV-G之後，受體細胞中含有朊病毒聚集體的比例會顯著提升。而不具備細胞結合力的突變VSV-G同樣不能促進聚集體傳播。

具體來說，VSV-G除了增強細胞間的接觸，同樣也會影響細胞外囊泡，事半功倍地傳輸朊蛋白聚集體。並且，細胞外囊泡可以說是蛋白聚集體傳播的必須條件，一旦失去它，即使有VSV-G傳播效率也會下降很多。

研究同樣分析了Tau蛋白聚集體，結果與朊病毒一樣，VSV-G的表達也可以助力Tau蛋白在細胞間的傳播過程。更可怕的是，病毒糖蛋白介導的傳播過程可以在不同細胞系間發生。比如朊病毒感染的神經瘤母細胞可以將蛋白聚集體傳播到成纖維細胞中。

值得警惕的是，新冠病毒表面的刺突蛋白同樣可以實現傳播蛋白致病種子的功能。研究設計中，表達刺突蛋白的供體細胞可以顯著地將Tau蛋白聚集體傳播到表達ACE2受體（刺突蛋白的天然結合區）的細胞系中。

究竟是澱粉樣蛋白理論還是感染論正確？這個問題或將引起更進一步的討論，不過有一種想法值得我們思考：澱粉樣蛋白不僅僅是一種有害物質，它本身還有着清除感染的重要作用。年齡或遺傳上的因素會打破這個系統的平衡，而積累過多的澱粉樣蛋白最終導致問題發生。

也許兩個理論結合起來纔是許多神經退行性疾病患病機制的最終答案。

參考資料：

[1]Shu Liu， et al， Highly efficient intercellular spreading of protein misfolding mediated by viral ligand-receptor interactions.Nat com 2021， DOI：10.1038/s41467-021-25855-2

[2] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease？ Retrieved November 4， 2020， from https：//www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9

[3] Hur， J。， Frost， G.R。， Wu， X。 et al。 （2020） The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease。 Nature。 https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2

[4] Stephen S。 Dominy et al。， （2019） Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains： Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors， Science Advances， DOI： 10.1126/sciadv.aau3333

[5] Ben Readhead et al。， （2018）， Multiscale Analysis of Independent Alzheimer‘s Cohorts Finds Disruption of Molecular， Genetic， and Clinical Networks by Human Herpesvirus， Neuron， DOI： 10.1016/j.neuron.2018.05.023

本文來自藥明康德內容微信團隊