口服版司美格魯肽來了，但還不能用於減肥

每經記者陳星每經編輯董興生

作爲2023年降糖、減重領域甚至是整個醫藥領域的現象級大單品，司美格魯肽以迅雷不及掩耳之勢席捲全球，引得無數藥企競折腰。

1月26日，司美格魯肽原研廠商諾和諾德宣佈，公司旗下的司美格魯肽片（商品名諾和忻®）獲批准上市，用於治療2型糖尿病。這是目前（截至2024年1月）全球首個且唯一的口服胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。

但需強調的是，此次諾和忻獲批的適應症爲2型糖尿病，而非讓其注射劑型大火的減重適應症。藥物臨牀試驗登記與信息公示平臺顯示，司美格魯肽片劑的“體重管理”適應症在國內仍處於III期臨牀階段。

而在GLP-1藥物領域，除減重適應症引發競相追逐以外，口服劑型也是追逐熱點之一。除諾和諾德外，其減重領域的最強對手禮來也正在口服劑型方面發力。去年7月，醫學雜誌NEJM發表了禮來新型口服GLP-1激動劑Orforglipron用於減重的II期臨牀研究數據。

口服制劑獲批上市，但適應症不是減肥

1月26日，國家藥品監督管理局（NMPA）發佈的信息顯示，諾和諾德（中國）製藥有限公司旗下的司美格魯肽片（商品名諾和忻®）獲批准上市，用於治療2型糖尿病。這是國內首個獲批上市的口服GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑。

據諾和諾德提供的資料，諾和忻是目前（截至2024年1月）全球首個且唯一的口服胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），其獲批標誌着GLP-1RA類藥物進入口服時代。

雖然此次諾和忻的獲批適應症爲2型糖尿病，但諾和諾德在提供的資料中也援引了北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農的觀點：“除降糖效果外，諾和忻能綜合管理包括體重、血壓和血脂等代謝指標，從整體水平調節代謝，全面改善多重代謝紊亂。”同時，大型心血管結局研究SOUL研究將進一步探索司美格魯肽片的心血管獲益。

作爲近年來當之無愧的明星藥品，司美格魯肽的爆火，不僅是因其可以用於降糖，更是由於其在減重領域的應用。截至目前，諾和諾德獲批的司美格魯肽劑型分別爲：Ozempic（注射用降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥）和Rybelsus（口服降糖藥）。

2023年前三季度，前述三種劑型實現合計收入超過1002億丹麥克朗（約合145億美元），有機會問鼎2023年全球“藥王”。其中，Ozempic銷售額同比增長53%至656.53億丹麥克朗，Wegovy銷售額同比增長481%至217.29億丹麥克朗，Rybelsus銷售額同比增長77%至128.40億丹麥克朗。基於此業績，諾和諾德預計全年銷售額增長32%至38%，營業利潤增長40%至46%。

但值得強調的是，此次獲批的口服司美格魯肽片，其適應症並不包括減重。在美國，該口服藥物也沒有獲批減重適應症。

去年6月，諾和諾德還在國內提交了司美格魯肽注射液減重適應症的上市申請並獲受理，但目前尚未正式獲批。

也就是說，無論是司美格魯肽注射液還是口服制劑，目前在國內都還是一款降糖藥物。但參照此前司美格魯肽注射劑在減重領域的爆火，如何嚴格規範管理口服版在減重適應症內用藥，是諾和諾德需要解決的一個問題。

卷劑型：多肽GLP-1和小分子GLP-1藥物之爭

在司美格魯肽製劑爆火後，製藥企業紛紛佈局GLP-1類藥物。其中，減重適應症、多靶點和口服劑型是主攻方向。但截至目前，在全球範圍內，諾和諾德的司美格魯肽片還是唯一一款獲批的口服GLP-1藥物。

口服類GLP-1藥物的研發難點主要包括：多肽分子容易受到胃腸道環境影響、滲透性低等因素影響，降低口服的生物利用度。諾和諾德方面介紹，多肽類藥物通過胃腸吸收、實現口服一直是藥物研發歷程上的難題。諾和忻藉助“SNAC吸收促進劑”技術，實現了GLP-1RA類藥物經口服途徑給藥的跨越。SNAC的促吸收作用可將口服給藥途徑的司美格魯肽分子生物利用度提高約100倍。

而在口服司美格魯肽製劑的研發上，還有多家藥企紛紛折戟，放棄對口服劑型的研發。如去年6月，輝瑞終止旗下口服GLP-1候選藥物Lotiglipon的開發，這一決定主要是基於安全性考量。

去年12月，輝瑞宣佈旗下每日服用兩次的實驗性減肥藥danuglipron不會進入III期研究，這已經是過去半年來輝瑞旗下第二款折戟沉沙的小分子GLP-1口服藥。

值得一提的是，諾和諾德的GLP-1受體激動劑是多肽類型，是內源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的合成類似物。其特點是半衰期得到增強，但穩定性較差。在口服制劑上，更需要解決其生物利用度的問題。

輝瑞的前述兩款口服藥物爲小分子藥物，穩定性和藥代動力學較多肽更具優勢。同時，在產能和成本上，小分子藥物也是更優選。但在安全性和藥物效果上，小分子GLP-1還需要得到更多有效臨牀試驗數據的印證。

就在去年6月，阿斯利康也宣佈終止口服GLP-1候選藥物AZD0186的I期試驗，該藥物被開發爲2型糖尿病的潛在治療藥物。阿斯利康的終止理由是，該藥物的實驗數據無法說明比已上市的其他藥物有更高的療效和耐受性。AZD0186也是一款小分子GLP-1激動劑。

在國內，信達生物（1801.HK，股價33.35港元，市值540.88億港元）、華東醫藥（000963.SZ，股價31.56元，市值553.7億元）等廠商也都在開發口服類GLP-1減肥藥。華東醫藥自主研發的口服小分子GLP-1受體激動劑HDM1002糖尿病適應症已於2023年5月首獲中美雙IND（新藥臨牀試驗申請）批准。該藥物肥胖適應症的中國IND申請也已於2023年9月獲批。

卷適應症：誰能拔下口服減重藥物“頭籌”？

在將口服司美格魯肽推動至減重領域這件事上，包括諾和諾德等在內的藥企一直都不遺餘力。

藥物臨牀試驗登記與信息公示平臺顯示，2023年4月，諾和諾德旗下的司美格魯肽片劑在中國首次啓動了針對“體重管理”的III期臨牀試驗。本次臨牀試驗入組患者爲200名，將在北京大學人民醫院、上海市浦東新區人民醫院、復旦大學附屬華山醫院、南京醫科大學第二附屬醫院等15家醫院開展。

臨牀試驗詳情顯示，該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，擬納入200例體重指數（BMI）≥28.0kg/m2或BMI≥24.0kg/m2且伴有≥1種體重相關伴發疾病的成年受試者。體重相關伴發疾病應爲高血壓、T2D、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病。此外，有1型或2型糖尿病史的患者不包括在內。

去年5月，諾和諾德官網還公佈了一起口服司美格魯肽用於減重的I期臨牀試驗數據。該研究共納入667例伴有一種或多種併發症、平均基線體重爲105.4kg的肥胖或超重成人患者，旨在評估口服司美格魯肽（50mg，每日1次）對比安慰劑的減重效果和安全性，試驗組和對照組患者期間都需要生活方式干預。數據顯示，在68周時，肥胖症和超重患者口服司美格魯肽50mg，實現15.1%減重。

但諾和諾德在這一領域並非沒有對手，被外界視爲最強競爭者的禮來也在口服制劑的減重適應症上狂奔。

去年7月，醫學雜誌NEJM發表了禮來新型口服GLP-1激動劑Orforglipron的II期臨牀研究數據。數據顯示，在這項II期隨機雙盲對照臨牀試驗中，研究者招募了患有肥胖（Obesity，BMI>=30）或超重（Overweight，BMI>=25）且至少患有一種肥胖相關的疾病且沒有糖尿病的成年人。參與者被隨機分配接受四種劑量之一的Orforglipron（每天12、24、36或45mg）或安慰劑，持續治療36周。

研究結果顯示：基線時，患者的平均體重爲108.7公斤，平均體重指數（BMI）爲37.9。第26周時，Orforglipron劑量組的體重相對於基線的平均變化範圍爲-8.6%至-12.6%，安慰劑組爲-2.0%。第36周時，Orforglipron組的平均變化範圍爲-9.4%至-14.7%，安慰劑組爲-2.3%。

除Orforglipron外，被視爲司美格魯肽最強競爭對手的禮來旗下的替爾泊肽於2023年11月獲FDA批准作爲減肥藥上市。去年8月，替爾泊肽在中國申報減重適應證並獲受理。

卷療效、卷劑型、卷靶點，GLP-1藥物的攻防之戰將在2024年繼續上演。

封面圖片來源：每日經濟新聞資料圖