來自美國阿拉巴馬大學的神經解剖學家羅莎琳達·羅伯茨（Rosalinda Roberts）已經習慣於看到各種存在於大腦中的詭異形狀。在電子顯微鏡下觀察腦組織的30多年中，她經常遇到“未知物體”——腦組織圖像中的斑點，這些斑點本不應存在，而且似乎和腦部的突觸或其他神經結構均無關。

她解釋說：“我本來不打算注意這些斑點，但現在一切都變了，那些東西是細菌。”

在大腦中發現細菌通常是一個壞消息。大腦被認爲是無菌器官，它受到血腦屏障的保護，免受人體細菌的侵害。當這種保護被打破時，腦炎或腦膜炎之類的問題就會襲擊大腦。

當羅伯茨和夏琳·法瑪爾（Charlene Farmer）以及考特尼·沃克（Courtney Walker）一起意識到腦組織圖像中的斑點是細菌時，這3位女士訝異萬分。

這些細菌被發現時，裏面有很多正在進入神經元或穿透軸突，其他的則處於分裂當中。它們很挑剔，非常喜歡大腦裏的某些區域；這些區域周圍的腦組織沒有發炎的跡象。如果細菌在人還活着的時候就生活於大腦中，那就說明它們沒有致病性。

人腦軸突旁的細菌（紅色箭頭指示處）

最左邊的細菌似乎正在滲透到軸突內

如果研究結果得到證實（尚未明確排除污染因素），這項工作將爲微生物組和疾病的研究開闢新方向。《鸚鵡螺》（Nautilus）雜誌對羅伯茨進行了採訪，以下爲訪談內容。

Q : 這些圖像爲何令人振奮？

如果在一個人還活着的時候會有細菌從腸道進入大腦，那麼大腦研究的範式可能發生改變。之前一直認爲大腦是無菌的，若在非創傷性、非傳染性的樣本中發現細菌，這一現象是完全出乎意料的。

Q : 此研究從何時開始？

研究精神分裂症幾乎貫穿了我的整個職業生涯。我觀察患有精神分裂症的死者大腦中可能存在的突觸差異，分析其中病理。這些年來，我其實時不時看到過這些未知的物體，但選擇了無視它們。後來，考特尼•沃克——我的一個本科生在研究黑質時，不斷觀察到這些包含多巴胺神經元的大腦區域裏有我曾看到的斑點。她對它們非常癡迷，試圖解密它們。

Q : 您如何得知神祕斑點就是細菌 ？

基於形態學標準，我一開始只是懷疑它們是細菌。我給一個細菌學家看了照片，他認爲那就是是細菌。然後我們進行了核糖體分析，發現它們是腸道細菌，這很有趣，因爲近來人們對腸道—腦關係的研究很感興趣。細菌可能通過血腦屏障進入大腦，這意味着在大腦某些地方的屏障並非密不透風。

Q : 我們對腸腦行爲了解多少？

你可以使用微生物組操縱其宿主的行爲和認知，甚至調整其生理結構。如果你通過糞便移植將普通小鼠的糞便轉嫁給無菌小鼠，它們的許多行爲症狀都會得到改善。如果將幽門螺桿菌放入小鼠體內，小鼠會產生新的認知和行爲問題。在患病與不患病、患有不同疾病的人羣中，糞便微生物羣（即從糞便獲得的腸道微生物羣）都是不同的，例如，帕金森病患者和沒有帕金森病的人就有着不同的腸道微生物羣。

Q : 目前研究者們所提出的微生物組對大腦產生影響的機制是什麼？

我們對微生物組影響大腦的機制的推測都聚焦於信息到達大腦的這條路徑上。一種推測是它們通過神經支配着胃，其中有一條被稱爲交感（迷走）神經。在一項研究中，科學家切斷了交感神經，結果發現他們不能再通過改變微生物組來操縱大腦行爲。這表明交感神經確實是那條關鍵通路，但其中的機理如何，尚不清楚。

Q : 如果細菌確實從腸道到達大腦，它們將如何到達那裏？

我想，如果細菌沿着交感神經進入大腦，那它就必須鑽進髓鞘質並經內部運輸向上傳遞到達背核，然後離開並進入大腦的其他地方；細菌也可能通過血腦屏障進入大腦，大腦中有些地方的血腦屏障並非密不透風。這些區域裏有一塊化學敏感觸發區（chemo-sensitive trigger zone），位於腦幹中，而且是血腦屏障處充滿孔洞的地方——大腦需要知道你是否喫了有毒的東西，以便嘔吐。出於類似原因，腦垂體周圍的血腦屏障並不十分緊密。我想更仔細地看一下血腦屏障有很多孔的區域，看看那裏是否有更多的細菌。

Q : 那些細菌是否偏愛大腦的某些部位？

我們看到它們喜歡活動於血腦屏障周圍的星形膠質細胞內部，它們還喜歡待在軸突中。軸突負責大腦區域之間的信息傳導，它被髓鞘質覆蓋（所謂的髓鞘質是一種脂肪沉積物）。此外，在小鼠體內（與人體不同），細菌喜歡進入神經元的細胞核，目前尚不清楚這意味着什麼。而我們想問的是，它們爲什麼會更喜歡入侵某些特定細胞類型？有些類型的細菌是偏愛脂肪的，也有喜歡糖類的。細菌的分佈還表明，我們的觀察結果並非完全是由實驗過程中產生的污染造成的，換句話說，我們會在各處看到細菌，它們不只活動在某些特定區域。

Q : 難道細菌就不能是在人死亡後進入他們大腦的？

那是我最初想到的：也許細菌在宿主死亡後入侵併開始吞噬其大腦。但要知道在小鼠死亡後，我們立刻固定了它們的大腦（要麼被放入抗菌溶液，要麼被冷凍）——細菌還來不及入侵，也沒有任何人爲操作引入細菌——但我們還是在小鼠大腦中發現了細菌的存在，這應該是在告訴我們細菌並非通過侵襲屍體才進入其中。另一方面，死亡的細菌應該只會剩下破碎的細胞形態，而我們發現的細菌看起來不是那樣的。

Q : 可以排除其他形式的污染嗎？

我目前還不能排除污染引入細菌這個猜測，但即便是污染導致的，這些細菌所呈現出的分佈也太特別了，它們不是均勻地分散在整個結構內，而是聚集在某些區域的細胞中，這本身很有趣。我們必須通過一項非常系統的研究來排除污染，這些研究包括消毒和高壓滅菌環節、普通的和經無菌處理的小鼠以及人腦樣品。

Q : 大腦是否因細菌而顯示出任何炎症跡象？

細菌看起來並沒有引起炎症反應，這個現象很特殊，人們或許會認爲應該有炎症反應。此發現等於告訴我們：這些細菌要麼來自死後污染，要麼來自樣品固定後的污染，要麼就是對大腦無致病性。但如上個問題所答的，來自污染的可能性應該不大。

Q : 細菌還活着嗎？

死細菌一般會被巨噬細胞吞噬，或通過溶酶體途徑被處理掉。我看到的那些都是結構完整的，其中很多都帶有隔膜，這表明它們正在分裂，是活的。不僅活着，而且它們看起來很健康。死亡的細菌只剩破碎的細胞形態，但它們不是。如果它們還活着，並及時在死後保存在大腦中，那將是很有意思的現象。我想看看我是否可以培養那些看到的細菌，看看它們是否真的存在，然後做一些實驗，以期瞭解他們爲什麼喜歡大腦的某些區域。我們進行的16S微生物組分析還給不出細菌總數或細菌是否存活的答案。

Q : 在對照的無菌小鼠大腦中，您看見什麼了？

我們研究了4個無菌小鼠大腦，用電子顯微鏡觀察了其中2個大腦，未發現細菌；又用微生物組16S分析了其中2個大腦，結果顯示存在細菌。不過微生物組分析並不能告訴我們有多少細菌存在，只能給出給定樣品中不同細菌的比例。我們認爲無菌小鼠中可能含有0.0001克細菌，而野生型小鼠中可能含有150克細菌。另外，我們還需要測量16S中使用的試劑，以查看是否有試劑將細菌引入。

Q : 您還想嘗試什麼？

有人向我建議將經過標記的細菌移植到無菌小鼠中，並觀察它們到達大腦需要多長時間。我也還想檢查一番那些死去的大腦，看看是否有其他疾病使其中細菌的類型或所處的位置發生改變。有趣的是我並未看到腦中的幽門螺桿菌，人們說它是一種可能導致認知障礙的細菌。

Q : 爲什麼要着重展示宣傳這項研究？

我需要了解科學界對此的看法，想看看自己是否可以聯合一些微生物學或其他領域的專家，開闢一些新的研究方式。後來我接到了一些科學家的電話：“嘿，不如我們交換下各自論文，討論下這件事的可行性。”發表論文需要花很長時間，等到論文被刊載出來時，實際上我們已經在研究其他內容了。交換論文並一起探討是一個重要的形式，你可以藉此向對方展示自己的工作，討論各自想法和下一步的發展方向。不去交流，僅僅是坐在辦公室裏僵硬地看着對方的論文只會丈二和尚摸不着頭腦。

Q : 您覺得爲什麼是您的實驗室完成了此發現？

世界上沒有多少電子顯微鏡專家。神經科學家現在希望可以做更多分子水平的、細胞內的或機理層面的更全面研究。驗屍用的電子顯微鏡非常少見，只有一個小組（也就是我們）在做這方面研究。我們可以藉助驗屍專用的電子顯微鏡分析足夠多的對象從而建立腦庫。

Q: 您負責的阿拉巴馬大腦標本項目（Alabama Brain Collection）好像對這項研究至關重要。

是的，但是請允許我指出，用電子顯微鏡觀察時，你需要在對象死亡後8小時內對其大腦進行處理，平均每次檢查間隔24或30小時左右。限於這些要求，實際上我最後只擁有10％～15％的對象適合用電子顯微鏡研究。

資料來源：

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