和她大多數不幸的親屬以及先輩一樣，這位整個家族都被阿爾茨海默症基因詛咒的麥德林婦女，本該在她40多歲時出現明顯的記憶力以及思維問題，50歲時正式發展成阿爾茨海默症患者，然後在60歲左右癡呆加速惡化，最終沒有尊嚴地被推向死亡。

然而這一切卻從未發生，這位幸運兒在70歲之前都未出現任何思維問題，但她的腦部掃描影像顯示了她的大腦中充滿了澱粉樣蛋白斑塊，那是阿爾茨海默症的標誌性特徵……

基因突變完美抵禦癡呆

近期發表在《自然•醫學》（Nature Medicine）上的一項研究稱，在一位阿爾茨海默症女患者（大腦區域已發展出了阿爾茨海默症的主要神經學特徵）體內發生了另一種基因突變，這一突變竟然保護了她的大腦，使其免受癡呆症的侵害。

她直到70歲都完全沒表現出認知能力衰退的跡象，按理來說這在她40歲時就應該出現。

在研究者們看來，這種帶給患者幸運的罕見突變發揮功效的大體機制是：

它能將特定糖類化合物與關鍵基因間的結合最小化甚至去除，從而幫助患者抵禦阿爾茨海默症。

這種機制也啓發人們是否可以去開發能夠提供相同保護機制的治療方法以此造福更多患者？

黃亞東（音譯，Yadong Huang）博士是格拉德斯通研究所的高級研究員，他表示：

“我爲這項新研究感到無比興奮，它的影響無疑是巨大的。它對於研究和治療都非常重要。”

不過相關藥物或基因療法現階段尚不現實，因爲科學家們先得通過動物實驗以及人腦細胞測試把在這個特例患者身上出現的保護機制重現出來。

阿爾茨海默症領域已經在開發和測試治療方法上燒掉了數十億美元，並且吞下了200例藥物試驗失敗的苦果。從上一次癡呆症治療被批准到現在已經有15個年頭了，屈指可數的幾種相關藥也一直收效甚微，人們渴望能帶來成功的新方法。而此項新研究剛好在此時問世，爲焦灼的人們帶來了一陣清風。

哥倫比亞的癡呆家族

爲我們帶來希望的這位女患者剛要年入古稀，現居哥倫比亞麥德林市。麥德林市生活着很多阿爾茨海默症家族，這幾百年來大約有6 000人遭遇了癡呆症的折磨，這也讓麥德林成爲世界上最龐大的阿爾茨海默症家庭集中地。那裏的人們把這種由基因缺陷而來、隨家族血脈而繼的癡呆症稱爲“La Bobera”（“愚蠢”），並將它歸因於超自然力量。

幾十年前，哥倫比亞的神經病學家弗朗西斯科•洛佩拉（Francisco Lopera）博士開始艱苦地收集麥德林以及偏遠的安第斯山區村莊的家庭出生和死亡記錄。

他記錄了龐大的家譜信息，並冒着生命危險在游擊隊和毒販們出沒的地區進行調研。（他甚至以哄騙這樣值得商榷的方式從那些因癡呆症死去的病人的親屬手中得到了死者的大腦用於研究。）

通過這項工作，洛佩拉博士在哥倫比亞安蒂奧基亞大學的大腦庫中現已存儲了300個大腦，對這些大腦的分析幫助他發現了這些大腦主人的阿爾茨海默症是由早老蛋白-1（Presenilin 1）基因突變引起的。

雖然這種類型的遺傳性早發性癡呆僅佔全球約3 000萬阿爾茨海默症患者中的一小部分，但它已經被追查到了明確的原因以及發病模式（在所有樣本中都是一致的）。

這一點非常重要，其他多數類型的阿爾茨海默症都還處於一個根源不清、機制不楚的尷尬階段。

洛佩拉博士想就這一原因和模式都很明確的早老性癡呆症類型，尋找治療方法，也希望通過它去攻克更典型的老年性阿爾茨海默症的世紀難題。他和一隊美國科學家花費了數年時間研究這些基因裏被刻入了癡呆症的哥倫比亞家庭，尋找答案。

在他們發現這名女士體內有早老蛋白-1突變，但卻沒有發展出輕度認知障礙（早老性癡呆症的症狀）時，他們感到迷惑不解。

埃裏克•雷曼（Eric Reiman）博士擔任着鳳凰城班納阿爾茨海默症研究所的執行董事以及研究團隊負責人。他也感到了同樣的困惑：“我們身邊出現了一個獨特的人，她的腦中產生了阿爾茨海默症病變，但她卻對癡呆具有抵抗力，沒有表現出相應的症狀。”

APOE3的基督城突變讓tau蛋白長不起來

該名女子在波士頓接受了腦部掃描和其他檢查。結果顯示：

這名女士的大腦充滿了澱粉樣蛋白斑塊，這是阿爾茨海默症的最重要特徵。

哥倫比亞神經心理學家雅克爾•奎羅茲（Yakeel Quiroz）是馬薩諸塞州總醫院家族性癡呆神經影像實驗室的負責人。他對檢查結果充滿了疑惑。

奎羅茲博士說道：“她大腦中澱粉樣蛋白的含量是我們見過的患者中最高的。過量的澱粉樣蛋白積累的原因可能是該女士的壽命比其他患病的家庭成員更長。”

但這名女士腦中tau蛋白的含量很少。一般來說，阿爾茨海默症患者的腦中會有較多的tau蛋白形成纏結，這是該病的一種神經症狀。另外，像神經變性以及腦萎縮這類的神經症狀也很少在她腦中被發現。

奎羅茲博士接着說道：“她的大腦功能確實很好。”雷曼博士甚至認爲她的大腦情況要比45歲或50歲的人更好。

雷曼博士表示，這名育有四個孩子的女士僅接受了一年的正規教育，幾乎不會讀寫，所以她的認知能夠在阿爾茨海默症面前完好無損，應該不太可能是因爲教育的庇佑。

之後奎羅茲博士諮詢了擔任哈佛醫學院助理教授同時也是自己丈夫的約瑟夫•喬伯達-韋拉斯克斯（Joseph Joboleda-Velasquez）博士。韋拉斯克斯進行了廣泛的基因測試和測序：

測試發現該女士在一個稱爲APOE（載脂蛋白E，apolipoprotein E）的常見基因上具有極爲罕見的突變。

APOE基因與阿爾茨海默症密切相關。它有3個變體。其中有一種APOE4會極大增加該基因攜帶者的患病風險，目前40％的阿爾茨海默症患者中都攜帶APOE4。

這位哥倫比亞女士攜帶了兩份APOE3。APOE3是大多數人都攜帶的基因變體，但她體內的兩份APOE3都攜帶一種名爲基督城（Christchurch）的非常罕見的突變。

哥倫比亞阿爾茨海默症家族中少數成員的APOE基因發生了基督城突變。他們在和自己的家人差不多的年紀發展出了阿爾茨海默症標誌性特徵，但卻沒有表徵出相關症狀。

“而且她還有兩份這種基因，這就讓她更安全了。”韋拉斯克斯博士說道。

這名女士的突變位於與糖-蛋白複合物結合的基因區域內（這種糖-蛋白複合物影響tau蛋白在病患腦中的擴散）。在實驗室研究中，研究人員發現：

APOE變體與該複合物的結合越少，複合物與阿爾茨海默症的聯接就越少。有了基督城突變後，APOE變體和糖-蛋白複合物的聯接幾乎就消失了。

韋拉斯克斯博士說道：“這就是解開謎題的最後一把鑰匙，APOE的突變就是這樣發揮強大作用的。”

研究人員還開發出了一種化合物，它在實驗室的培養皿實驗中可以模擬突變行爲，這表明我們是可以研製出阻止APOE與糖-蛋白複合物結合的藥物的。

研究APOE的卜國軍（音譯，Guojun Bu）博士是佛羅里達州傑克遜維爾市梅奧診所神經科學系主任。雖然他並未參加這項研究，但他表示：

“儘管研究結果只涉及一個案例，還需要更多的研究來支撐這個理論，但其影響或許是深遠的。試想，如果你可以將癡呆的發作推遲三十年，你不會心動？“

這項研究表明，針對APOE的藥物或基因療法很有希望實現（許多傳統的攻擊澱粉樣蛋白或tau蛋白的藥物在許多臨牀試驗中都失敗了）。

澱粉樣蛋白累積或許不是癡呆元兇

雷曼博士也領導了另一項新研究，該研究於近期發表。研究結果顯示：

APOE對人們患阿爾茨海默症的風險的影響要比此前我們認爲的大。

我們有希望研究出可以減緩甚至使停止APOE在大腦中活動的治療方法。

出生時沒有APOE突變的人似乎沒有認知問題，但是他們存在膽固醇過高問題。

黃亞東博士參與撰寫了關於這項研究的評論，並與兩家正致力於開發APOE相關療法的公司進行了溝通。他認爲這些發現也挑戰了目前佔主流的澱粉樣蛋白作用理論。他表示：

該女士的澱粉樣蛋白含量很高，但阿爾茨海默症的其他指標卻很低。

這實際上首次清楚地表明瞭澱粉樣蛋白積累與tau蛋白反常、神經退行性病變甚至認知功能下降的出現是分離開的。

洛佩拉博士表示這名女士剛剛開始展現癡呆症狀，他也在近期向她的4個成年子女透露了她的遺傳特徵，每個成年子女都有且只有一個基督城突變體。

研究人員也在評估那位女士所屬的家族中其他一些成員的情況。雷曼博士表示，他們的年齡比那位女患者要小，也沒有產生APOE3上的基督城突變，但他們似乎也對阿爾茨海默症有抵抗力。

研究小組希望通過這方面研究找到其他的遺傳因素，並確定這些因素是否以和基督城突變相同的方式發揮作用。

本文作者： 查爾斯•佩恩（Charles Payne）

資料來源：

Why Didn’t She Get Alzheimer’s? The Answer Could Hold a Key to Fighting the Disease