來源：藥智網|一個桃子

最“火爆”研發管線新鮮出爐！恆瑞、吉利德、諾華、斯微生物...

面對不同的疾病，不同的藥物發揮各自的“十八般武藝”極力對抗，守護好身體的每一座“城池”。他們的“招數”各有不同，比如日前獲批的全球首款靶向TROP-2抗偶聯藥物Trodelvy，它的“招數”是以幫助癌症生長、分裂和擴散的Trop-2受體爲靶點發揮藥物作用。近日《基因工程與生物技術新聞》（GEN）整理了161個治療COVID-19候選藥物，這些藥物大體分爲抗體、抗病毒藥物、RNA治療和疫苗。那麼，最被看好的研發管線又在COVID-19大流行期間“大展拳腳”的有哪些呢？

mRNA疫苗

全球首個獲批臨牀試驗的新冠病毒疫苗是來自Moderna公司的mRNA疫苗mRNA-1273，這也讓mRNA疫苗一時“名滿天下”。mRNA疫苗具有臨牀前研發時間短、產業化快等優勢。

mRNA疫苗是基於已獲得的病原體抗原序列製備出對應的mRNA，通過遞送載體包裹mRNA，然後將其注入人體，進入人體後mRNA在細胞內釋放並表達抗原蛋白，人體的免疫系統會識別這些特異性抗原，刺激人體產生免疫反應。mRNA疫苗主要分爲兩類，一是能自我擴增（self-amplifying or replicon）的RNA疫苗，另一種是非複製型（non-replicating）RNA疫苗。

國外mRNA疫苗領先企業有美國的Moderna、德國的BioNTech和CureVac。而國內較爲突出的是斯微生物。

mRNA疫苗目前主要是應用在腫瘤、傳染性疾病和罕見病領域。Moderna的研發管線走在較爲前列的是鉅細胞病毒疫苗 mRNA-1647、針對實體瘤的疫苗mRNA-4157。根據Moderna官網數據顯示，Moderna的研發管線其中有8項爲預防性疫苗、兩款抗腫瘤疫苗。且已有3個候選產品進入臨牀Ⅱ期。

數據來源：Moderna官網

同樣有新冠疫苗進入臨牀試驗的另一家企業BioNTech，最出名的爲其針對轉移性黑色素瘤的疫苗BNT122，這款疫苗也已開展了臨牀Ⅱ期試驗。另外還有7項疫苗進入了臨牀Ⅰ期試驗，包括針對卵巢癌、HPV、前列腺癌等多種疾病。

數據來源：BioNTech官網

斯微生物是首家將mRNA藥物及高端納米制劑平臺帶入中國的公司，他們的研發管線主要是在腫瘤免疫學流域，目前進展最快的爲個性化腫瘤疫苗。

數據來源：斯微生物官網

CCR5拮抗劑

上個月CytoDyn向FDA提交了研究性新藥申請（IND），進行leronlimab（PRO 140）的II期臨牀試驗，以驗證leronlimab（PRO 140）治療COVID-19呼吸系統併發症的有效性和安全性。Leronlimab是一款CCR5拮抗劑，原用於艾滋病（HIV）的治療。目前已經上市的CCR5拮抗劑是輝瑞（Pfizer）的抗艾滋病藥物Maraviroc（馬拉維若）。

CCR5作爲G蛋白偶聯因子超家族（GPCR）成員的細胞膜蛋白，是HIV-1入侵機體細胞的主要輔助受體之一。以CCR5爲靶點的HIV-1受體拮抗劑越來越受關注，主要有趨化因子衍生物、非肽類小分子化合物、單克隆抗體、肽類化合物等4類。CCR5拮抗劑具有抗病毒活性強、親和力高的特性。CCR5拮抗劑不止應用於艾滋病的治療，在抗腫瘤作用方面也顯示出了巨大的潛能。

CytoDyn是一家專注於開發新型人源化CCR5拮抗劑leronlimab(PRO140)用於多種治療適應症的後期臨牀階段生物技術公司。CytoDyn的研發管線有三种放向，分別是針對HIV的研究、針對腫瘤的研究和免疫學方面的研究。目前CytoDyn已有兩款針對HIV且與CCR5拮抗劑相關的療法進入了臨牀Ⅲ期試驗，有四種療法進入了臨牀Ⅱ期試驗。這次用於治療COVID-19的leronlimab，CytoDyn公司也曾宣佈會對其進行關於黑色素瘤,胰腺癌,乳腺癌,前列腺癌,結腸癌,肺癌,肝癌和胃癌等8種癌症適應症的臨牀前研究。

數據來源：CytoDyn官網

此前有1款由國內企業開發的CCR5靶點新藥，復旦張江控股子公司上海靶點藥藥物有限公司開發的尼非韋羅（nifeviroc）。該藥於2007年獲得臨牀批件，但是後續無公開信息批露。

Janus激酶(JAK)抑制劑

由Incyte和諾華（Novartis）聯合開發的Jakafi（ruxolitinib,魯索替尼），計劃在COVID-19患者中開展一項三期臨牀試驗。Jakafi是一種口服的Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制劑。適用於經骨髓纖維化療法耐藥或治療無效,或不適合骨髓移植治療骨髓纖維化患者。日前，諾華公佈了Jakafi治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GvHD）患者的數據，結果顯示優於現有最佳療法。

JAKs屬於細胞質酪氨酸激酶家族，其功能是轉導細胞因子（如干擾素）介導的信號。與其相關的還有酪氨酸激酶相關受體、轉錄因子STAT，他們構成了JAK-STAT信號通路。這條信號通路參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。

已經上市的JAK抑制劑除了Jakafi，還有Incyte和禮來公司（Eli Lilly ）共同開發的巴瑞克替尼（Baricitinib），常用於成年人治療中度至重度活動性類風溼關節炎；輝瑞研發的Tofacitinib（枸櫞酸託法替尼），該藥用於治療成人患者的對甲氨喋呤應答不充分或不耐受的中度至重度活動性類風溼性關節炎；安斯泰來（Astellas）研發的用於治療常規療法效果不明顯的類風溼性關節炎Peficitinib。

全球開發JAK抑制劑的企業主要是Incyte、輝瑞、吉利德、禮來、艾伯維這幾家公司，國內則有江蘇恆瑞、藥明康德、四川科倫博泰生物醫藥等企業。JAK抑制劑主要作用一般爲類風溼性關節炎、骨髓纖維化、特應性皮炎和克羅恩氏病等自身免疫性疾病，比如吉利德的Filgotinib，它針對類風溼性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病和銀屑病性關節炎四種疾病的研究已進入臨牀Ⅲ期試驗；也有少數針對實體瘤，淋巴瘤的研究。

數據來源：吉利德官網

數據來源：恆瑞官網

DNA藥物

在COVID-19大流行期間，引起我們關注的DNA藥物是Inovio Pharmaceuticals研發的DNA疫苗INO-4800，這款疫苗在本月初已經開始了臨牀試驗，還得到了CEPI和比爾及梅琳達蓋茨基金會的資助。

以Inovio爲例，這家公司正在利用其優化的質粒設計和遞送技術開發DNA藥物，以治療和預防與人乳頭狀瘤病毒（HPV）、癌症和傳染病相關的疾病。Inovio的研發管線主要分爲四個方面，分別是針對HPV的研究、針對免疫腫瘤學方面的研究（包括膠質母細胞瘤和前列腺癌）、針對傳染性疾病的研究（比如HIV、埃博拉、MERS等）和基於DNA的單克隆抗體研究，這些研究大多已進入臨牀Ⅱ期試驗。

數據來源：Inovio官網

siRNA藥物

Vir Biotechnology和Alnylam在COVID-19治療藥物“大舞臺”上帶來的是，小干擾RNA（siRNA）藥物。這兩家公司於2017年10月啓動合作研發治療傳染病siRNA藥物。Vir Biotechnology的研發管線內容顯示，它和Alnylam共同研發針對乙型肝炎病毒（HBV）的藥物VIR-2218已進入臨牀Ⅱ期。全球首款 siRNA藥物就是Alnylam的Onpattro （Patisiran），在2018年獲FDA批准上市，用於由 hATTR 引起的多發性神經病患者的治療。