權威解讀：CAR-T針對血液腫瘤療效較好，但實體瘤療效有待驗證

來源：藥智網|露露君

近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院翟博教授團隊,在《Clinical Cancer Research》發表了靶向GPC3的CAR-T細胞治療晚期肝細胞癌（HCC）的I期臨牀研究結果。

該項研究報道了13例接收CAR-T細胞治療的晚期HCC患者的情況，接受該治療後患者耐受性良好、安全基本可控，罕見嚴重毒副反應，並初步顯示出較好的臨牀獲益。

其中，有一名接受CAR-T治療的晚期肝癌患者無瘤健康生存近5年，定期複查體內均未發現活性病竈，腫瘤標誌物指標正常。

近年來，CAR-T細胞治療作爲一種新興的免疫治療方法，成爲全球腫瘤治療研究的熱點。“作爲最具希望腫瘤精準療法之一，CAR-T療法現階段還面臨着諸多挑戰和新機遇”。近日，藥智訪談特別採訪重慶醫科大學藥學院肖斌教授，揭開全球大熱的CAR-T細胞免疫療法的神祕面紗！

CAR-T——最有前景的腫瘤治療技術之一

CAR-T療法即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是指在T淋巴細胞上嵌入CAR基因，使T細胞活化後，能夠識別體內腫瘤細胞，從而高效地殺滅腫瘤細胞。主要的環節包括：分離患者T細胞、改造T細胞、擴增CAR-T細胞、回輸體內、監控不良反應和療效。

對於腫瘤患者而言，傳統的治療方式主要有手術、放療、化療，這些方法由於存在侵入性、毒性等副反應,極大地降低了患者免疫力及生活質量，對提高晚期腫瘤患者的遠期生存率的效果也有限。

但CAR-T免疫治療通過激活免疫系統,恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法，大幅延長患者生存期，“CAR-T被譽爲最有前景的腫瘤治療技術之一。”肖斌教授說道。

近年來，全球CAR-T的研究熱潮，離不開生物技術藥物領域和腫瘤免疫領域的飛速發展。“按照最新的藥典分類，藥品主要分爲化學藥物、中藥和生物製品。我個人的主要研究領域就是新型生物技術藥物的基礎與應用研究，包括腫瘤的基因治療、小RNA藥物等，以CAT-T爲代表的細胞治療也是一類前沿的新型生物技術藥物。”他說，CAR-T的發展充分依託目前快速發展的生物技術，也符合當前藥物研發的趨勢。

“隨着對腫瘤微環境、腫瘤-免疫細胞相互作用的深入研究，我們已經認識到免疫細胞在腫瘤發生、進展和治療中發揮着重要的作用，這些腫瘤免疫領域的重大基礎研究成果，也推到着CAR-T領域的不斷深入和發展。”目前，CAR-T已經發展到第五代，朝着多靶點、即用型CAR的目標在努力，治療的疾病也拓展到自身免疫疾病、HIV感染和心臟病等疾病。

據悉，截至2020年3月，美國有600個開發中的細胞治療，中國有508個。中國正在進行的細胞療法試驗871項，美國有718項。預示着該領域的蓬勃發展空間。

CAR-T療法下一站突破——實體腫瘤

正如所有的生物技術一樣，CAR-T也經歷了一個不斷發展和演化過程。2017年是CAR-T療法的元年，FDA批准了兩款CAR-T療法上市，都是治療血液系統腫瘤，至此開啓了全球範圍內臨牀開發的爆發式增長。正是由於對CAR-T療法技方法術的不斷優化，加上腫瘤免疫基礎研究的逐步深入，促進了更多的CAR-T療法的臨牀試驗。

“但我們要清醒地認識到，CAR-T療法在不同腫瘤，尤其是在實體瘤的效果仍存在爭議。”肖斌介紹到，“這和實體瘤複雜的腫瘤微環境密切相關,包括腫瘤微環境中抑制免疫反應的細胞、調節分子、新陳代謝產物等因素，這些都會對CAR-T細胞歸巢能力及抗腫瘤作用會產生影響，導致CAR-T技術在實體瘤治療中受到限制。另外，CAR-T療法也要監控出現的不良反應，如細胞因子釋放綜合徵（也叫細胞因子釋放風暴，CRS）、神經毒性、心臟毒性等。”

“CAR-T在腫瘤的治療上還有很長的道路要走，也存在很多的困難和瓶頸。”肖斌說。

我國細胞療法發展情況及建議

目前，我國對以免疫細胞治療和幹細胞治療爲代表的細胞治療日漸重視，也相繼出臺了多種政策來鼓勵各科研團隊對這方面的研究，比如《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》出臺，國家對細胞療法的審批和監管也更加嚴格。

同時，全球湧現出了一批細胞免疫治療企業。據Clinicaltrials.gov數據庫統計，截止至2020年3月，國內有超過130個CAR-T細胞治療產品在進行臨牀試驗。CAR-T的研發管線也不斷增加，不斷探索新的靶點，如BCMA、CD123、CD33等，也拓展更多新適應症。

藥企、研發團隊紛紛佈局免疫細胞療法，對於其未來的發展，肖斌教授也提出了自己的建議。

一方面，國家要繼續加大基礎研究的投入，繼續堅持設立細胞治療領域的重大專項，創造良好的科研環境，吸引海外高端人才，促進國內外交流合作；同時，相關行業主管部門也要對細胞治療的政策法規進行進一步的細化和完善，引導行業良性有序發展。

另一方面，科研團隊要努力創新，不斷髮現新的腫瘤或其他疾病的治療靶點，完善細胞治療的關鍵技術平臺，同時要結合最新的多組學研究進展，提高研究的原始創新能力。

最後，企業需要加大研發力度，突破細胞治療的核心技術，打造先進的自動化、工業化的細胞生產工藝體系，並加強與醫院的合作，健全臨牀試驗的體系。

專家介紹：肖斌教授，博士生導師，美國杜克大學博士後。曾擔任國家免疫生物製品工程技術研究中心副主任，現任重慶醫科大學藥學院教授，其主要研究方向是新型生物技術藥物。

參考文獻：

1.Cancer cell therapies: the clinical trial landscape. Nature Reviews Drug Discovery. 2020. doi: 10.1038/d41573-020-00099-9

2.Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase 1 Trials. Clinical Cancer Research.2020. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259

責任編輯：露露君

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