“CACA專家帶你看ASCO”——婦科腫瘤領域的新理念、新技術。

2020年ASCO（美國臨牀腫瘤協會）年會於5月29日-31日線上舉辦，公佈了衆多新研究進展。爲了讓我國醫生第一時間瞭解到此次ASCO年會展現的婦科腫瘤領域的新理念、新技術，中國抗癌協會（CACA）聯合醫學界傳媒，共同發起“CACA專家帶你看ASCO”線上活動，本次邀請到復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科主任、婦科腫瘤多學科綜合治療首席專家，中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會主任委員吳小華教授來分析婦科腫瘤最新進展。

醫學界：複發性卵巢癌選擇手術還是化療，一直是比較爭議的話題。這次ASCO口頭報告有2項研究 （摘要號6000和摘要號6001） 對這個話題進行了探討，請問您如何看待這兩項研究的結果？對臨牀有何啓示？

吳小華教授：手術與化療作爲卵巢癌治療的基石，已經受到了肯定。不過，對於鉑類敏感複發性卵巢癌患者，手術能否提高生存期，一直缺乏前瞻性的研究來證明。目前，國際上有AGO DESKTOP III、GOG213和SGOG SOC-1三項臨牀研究正在進行。這三項試驗的設計方法雖然一定差異，但是試驗目的都在於探討鉑類敏感複發性卵巢癌患者在手術後進行輔助化療能否帶來OS（總生存期）獲益。

AGO DESKTOP III在這次大會上公佈了研究結果（摘要號6000），更新了OS最終結果。其實，該研究在2017年就已經公佈了PFS（無進展生存期）的陽性結果。這項研究納入了AGO評分好的鉑類敏感複發性卵巢癌（PSROC，無鉑類化療的間期超過6個月）患者，隨機分爲二次細胞減滅術+鉑類化療組或立即鉑類化療組。結果顯示，手術+化療組成功顯著延長了中位OS（53.7 vs 46個月，P=0.02）及中位PFS（17.4 vs 11.9個月，P＜0.001）。

圖1 AGO DESKTOP研究的OS結果

圖2 AGO DESKTOP研究的PFS結果

與單純化療組相比，完全手術切除的患者中位OS延長了15.9個月（61.9 vs 46個月，P＜0.001，HR 0.57）。因此，這項研究明確了二次細胞減滅術在鉑類敏感複發性卵巢癌患者的重要治療作用。

圖3 AGO DESKTOP研究的OS亞組分析

另外，上海臧榮餘教授團隊的SGOG SOC-1研究（摘要號6001）同樣證實了通過二次細胞減滅術可以提高鉑類敏感複發性卵巢癌患者的中位PFS（17.4 vs 11.9個月，P＜0.001，HR 0.58）。

圖4 SGOG SOC-1的PFS結果

不過我們發現了另一個現象，在2018年發表的美國GOG-0213研究中，卻認爲二次細胞減滅術不能改善鉑類復發敏感性卵巢癌患者的預後，未達到OS研究終點，該結果當時引起了很大的爭議。相比之下，今年ASCO大會上兩項研究都達到了陽性結果，那原因是什麼呢？

這主要是因爲試驗的設計及患者的選擇有所區別，其中AGO DESKTOP III是按照AGO標準納入患者，SGOG SOC-1研究則是按照上海的iMODEL的標準，而GOG-0213是按照手術醫生的評估標準。

另外，手術醫生也是影響研究結果的關鍵因素。既往及目前的多項研究都顯示，二次細胞減滅術只有達到R0完全切除時，患者的預後纔會有明顯的生存獲益。

最後就是患者第一次手術的情況。如果患者在首次手術未達到R0，則很難達到二次細胞減滅術的入組標準。

總體來說，對於鉑類敏感複發性卵巢癌患者，我們已經確定了二次細胞減滅術+化療可以提高患者的臨牀療效（PFS及OS），但研究成功的關鍵在於選對正確的患者、正確的醫生和正確的醫院。

醫學界：PARP抑制劑的應用是複發性卵巢癌近年來的熱點進展。此次大會公佈了SOLO-2研究的最終OS數據 （摘要號6002） 。請問您如何看待這項研究的結果？PARP抑制劑作爲維持治療在複發性卵巢癌患者中的應用地位如何？

吳小華教授：這是一項非常重要的研究進展。PARP抑制劑的出現改變了卵巢癌的治療策略，可用於晚期卵巢癌的一線、二線維持治療及後線單藥治療，填補治療空白。但是，截至目前尚無任何一項前瞻性研究能證實PARP抑制劑能顯著改善卵巢癌患者的OS。在今年ASCO大會上，奧拉帕利在SOLO-2研究中證實了單藥用於鉑類敏感複發性卵巢癌的維持治療，可以提高OS（51.7 vs 38.8個月，P=0.0537，HR 0.74）。

圖5 SOLO2研究的最終OS結果

這項研究的意義非凡，在既往的多個PARP抑制劑的一線/二線維持治療研究中，雖然都可以達到PFS獲益，但是尚無OS獲益的報道。此外，在其他婦科腫瘤的前瞻性研究中（包括抗血管生成藥、PD-1/PD-L1免疫藥物）也沒有報道過OS的提高。SOLO-2研究帶給了大家非常好的消息，肯定了奧拉帕利維持治療鉑類敏感複發性卵巢癌患者的作用和地位。

我們要知道，雖然已經有多個PARP抑制劑（如奧拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib）都已經獲得FDA批准鉑類敏感複發性卵巢癌維持治療的適應證，但是不同人羣的獲益是有區別的。在SOLO-2研究中，納入gBRCA及sBRCA突變人羣，包括高級別漿液性卵巢癌或卵巢子宮內膜樣腺癌，最終都能從奧拉帕利治療獲益。這裏提醒大家，PARP抑制劑的最佳獲益人羣類型爲gBRCA＞sBRCA＞HRD（同源重組修復缺陷）＞高級別漿液性卵巢癌或卵巢子宮內膜樣腺癌，我們在臨牀使用時要注意它的效價比。

醫學界：會議上有2項新研究 （摘要號6004、6005） 入選了口頭報告，分別是ADC藥物聯合貝伐珠單抗，以及PD-1抑制劑治療複發性卵巢癌的結果，在特定人羣中有顯著的獲益。您如何評價這些藥物研究的結果和前景？

吳小華教授：對於複發性卵巢癌，尤其是鉑類耐藥的患者，是臨牀治療待解決的燃眉之急，對此也開展了多項研究。今年ASCO大會上有兩項研究進行了口頭報道。第一項研究使用抗葉酸受體α（FRα）的ADC（抗體偶聯物）新藥MIRV（Mirvetuximab soravtansine）聯合貝伐珠單抗治療無論是鉑類敏感或鉑類耐藥的複發性卵巢癌患者（摘要號6004），結果顯示ORR（客觀緩解率）達到了47%。對於FRα高表達的患者，ORR可以達到64%。這說明FRα抗體作爲新型靶向藥物的療效得到了證實。

圖6 MIRV的療效結果

在既往研究中也報道過FRα抗體的研究，認爲只在鉑類耐藥患者中有效，而本次MIRV+貝伐珠單抗更是達到了令人滿意的療效。這提示，FRα可能是卵巢癌治療的新靶點，可以針對它開展更多的研究，另外也告訴我們可能FRα抗體與抗血管生成藥聯合的療效會更好。

另一項研究（摘要號6005）是免疫藥物帕博利珠單抗。目前，雖然FDA已經批准了帕博利珠單抗的宮頸癌適應證，但是卻未獲批用於卵巢癌，並且在晚期卵巢癌中仍未有任何一個免疫藥物的適應證獲批。此次研究中，將帕博利珠單抗用於經治的晚期複發性卵巢癌，按照患者既往的治療線數分爲1-3線組和4-6線組。結果顯示，帕博利珠單抗展現了一定的療效（總人羣ORR爲8.5%），但是我認爲這並沒有達到突破。

表1帕博利珠單抗治療卵巢癌的療效

這項研究告訴我們，免疫治療在卵巢癌的日後研究方向，需要對獲益人羣進行精準的篩選，找到合適的療效預測指標，單是以PD-L1表達作爲標誌物其實並不夠。此外，也可以通過免疫聯合其他藥物來取得更好的成績，比如免疫聯合血管靶向藥物、PARP抑制劑等等。

醫學界：SENTICOL研究 （摘要號6006） 是一項早期宮頸癌前哨淋巴活檢對比盆腔淋巴結切除術的研究，研究結果證明前哨淋巴結活檢在早期宮頸癌患者中的應用可行。請問前哨淋巴結活檢目前在宮頸癌手術中的應用現狀如何？臨牀上操作應該注意哪些問題？

吳小華教授：這項研究對比了早期前哨淋巴結活檢陰性的宮頸癌患者只用前哨淋巴結活檢與接受盆腔淋巴結切除術的療效。結果發現，兩者的DFS（無疾病生存期）結果相似。

圖7 SENTICOL研究的DFS結果

目前，對於可手術宮頸癌患者的治療金標準爲系統的盆腔淋巴結切除術，甚至是腹主動脈旁淋巴結清掃。雖然ASCO報道的這項研究首次得到了不做盆腔淋巴結切除術的預後並沒有顯著性差異，但是我們要知道研究納入的患者均爲淋巴結活檢陰性的早期患者，對於淋巴結活檢陽性或不確定的患者，我們都要進行系統的盆腔淋巴結切除術。另外，前哨淋巴結的陰性/陽性結果判斷使用的是雙種的顯影技術（比如patent blue染色與放射性同位素兩種方法結合），並且前哨淋巴結的病理結果是按照超分期（ultrastaging）檢測方法，仍有許多不完善之處，因此用局部活檢來代替系統性盆腔淋巴結切除術可能還爲時過早。

醫學界：此次ASCO大會，劉繼紅教授的一項STARS研究 （摘要號6007） 入選了口頭報告，涉及早期宮頸癌根治性子宮切除術後輔助治療的方式選擇，顯示序貫放化療或是優選方案。請問您如何評價這一研究將給宮頸癌領域帶來的意義？

吳小華教授：首先要祝賀中山大學附屬腫瘤醫院的劉繼紅教授團隊，十年磨一劍，做出了這項陽性的結果。這意味着，早期宮頸癌在根治手術後進行序貫放化療的療效要優於同步放化療或單純的放療。這項研究歷經十年，納入的患者量也非常多。

圖8 STARS研究的DFS結果

不過我認爲這項研究還存在一些可以完善的地方，比如在其中一個對照組中只用了單純放療，既往研究顯示單用放療的預後較差。另外，單純放療組中患者的淋巴結轉移率較低，這是值得探討的地方。雖然結果爲陽性，對臨牀治療有一定指導價值，但還不足以改變早期宮頸癌患者的治療模式。當然，這項研究告訴我們序貫放化療也是一種可選的方案，未來我們可以通過進一步研究來驗證。

醫學界：我們看到，您團隊的三項研究 （摘要號6032、6034、6061） 也入選了ASCO壁報展示，請問您能否介紹一下這些研究的背景、研究過程和主要結果？

吳小華教授：這三項研究都是II期初步的試驗結果，樣本例數較少。其中有一項是國產研發的全人源化PD-1單抗Gls-010治療45例既往化療後的復發/轉移宮頸癌患者。結果顯示，ORR爲26.8%，DCR（疾病控制率）爲53.6%。這是一個很好的結果，因爲對於復發/轉移性宮頸癌患者在化療進展後常規方案治療的ORR只有不到10%。帕博利珠單抗基於Keynote158試驗獲得FDA批准用於宮頸癌患者，不過ORR只有14%，相比之下我們的研究展現了一定差距。當然，Gls-010研究的患者例數較少，我們期待後續數據的更新。

表2 Gls-010治療宮頸癌的療效

另外兩項研究使用的是國產口服小分子抗血管生成藥物安羅替尼，用於復發/轉移性宮頸癌及難治性卵巢癌患者。結果顯示，安羅替尼的療效非常可觀。

從這三項臨牀研究中我們也看到了國內婦科腫瘤正面臨的問題。那就是復發/轉移性宮頸癌患者在中國較多，我們要注入更多精力在這類人羣的診療上。此外，我們要支持國產原研藥物的發展，包括PD-1/PD-L1免疫藥物、血管靶向藥物等。令人欣喜的是，一些國產藥的初步成果已經在ASCO大會上得到了報道。

醫學界：這次ASCO大會上的LBA 6008公佈了婦科罕見腫瘤的研究，Avelumab治療妊娠滋養細胞腫瘤的數據，能否請您簡單介紹一下這個研究意義？

吳小華教授：相比國外，中國的妊娠滋養細胞腫瘤還是相對較多。這項研究針對的是低危（復發風險低）患者，針對這類患者我們一般使用的是單藥化療，在療效不佳時換用其他單藥化療或聯合方案。該研究中，在化療單藥無效的情況下直接使用PD-L1單抗Avelumab免疫治療，取得了一定的效果。

對於低危的妊娠滋養細胞腫瘤，一般PD-L1表達都會偏高，從原理來講，用免疫治療非常合適。目前，這類患者也可以用其他方案治療，該研究進一步擴展了治療手段。我們期待更多樣本及數據的報道。

醫學界：吳教授您是國內婦科腫瘤學術方面的權威，也是中國多項研究的領頭人，請問您認爲這次ASCO大會婦科腫瘤領域最具亮點的研究是什麼？您認爲近期還有哪些婦科腫瘤相關的研究值得期待？

吳小華教授：今年ASCO大會婦科腫瘤的亮點主要有三方面。

對於既往二次細胞減滅術存在的爭議，這次的兩項研究展現了PFS或OS的獲益，明確了二次細胞減滅術在鉑類敏感複發性卵巢癌的治療價值。我們可以毫無疑問的根據研究入組標準的患者特徵來使用二次細胞減滅術進行治療。

大會首次報道PARP抑制劑奧拉帕利作爲鉑類敏感複發性卵巢癌患者的維持治療，可以帶來總生存期獲益，更加確實了PARP抑制劑在這類人羣的標準治療地位，值得臨牀推廣。

國產新型藥物成功在國際舞臺亮相。特別是對於值得我們關注的中國復發/轉移性宮頸癌患者，新藥展現了初步療效。

我期待，臨牀上能有更多高水平的醫生來完成二次細胞減滅術以達到R0切除，讓更多的患者獲益。對此，我們需要培養中國婦瘤科醫生，以期二次細胞減滅術能達到70%-80%的R0率。其次，我也期待奧拉帕利在一線維持治療的SOLO-1研究中也能顯著提高OS，就如這次的SOLO-2研究一樣。我相信應該是可以的。最後，我希望有更多的國內創新藥物能走向世界，不但能爲中國的患者服務，更能爲全球患者服務！

專家介紹

吳小華教授

主任醫師，教授，碩士生導師，博士生導師。

復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科主任、婦科腫瘤多學科綜合治療首席專家；

中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會主任委員；

中華醫學會婦科腫瘤專業委員會常委；

中國臨牀腫瘤學會（CSCO）理事；

上海市抗癌協會理事。

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來源：醫學界

作者：俞舜仁

校對：臧恆佳

責編：鄭華菊