專家用病毒攻克癌症，沒想到引發基因變異，地球只剩一人一狗

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撰文丨Nathaniel Scharping

翻譯丨趙冰瑩

編輯丨楊心舟

弗蘭克·尼爾森（Frank Nielsen）坐在醫療中心的一個隔離房間裏，準備接受他的第一次注射。醫生會將一支裝滿單純皰疹病毒的針管直接刺入他的頭皮。如果一切順利，這有可能挽回他的生命。

尼爾森是一名癌症倖存者，但他因爲復發又一次成爲了癌症患者。儘管第一次常規治療對他的黑色素瘤起了作用，但現在腫瘤發生了可怕的侵略性復發。幾周之內，他頭皮上的一個腫塊已經膨脹成一團。與第一次不同，因爲腫瘤增長太快，手術已經不太可行。

作爲最後的治療手段，他的醫生開始考慮一種名爲 T-VEC 的尖端藥物，該藥物於 2015 年在美國獲得批准。這種治療手段屬於目前癌症治療領域中有前景的免疫療法，它聽起來並不像一種藥物。T-VEC 由一種轉基因病毒組成，它在體內充當着士兵和偵察兵的角色，可以直接攻擊腫瘤細胞並從免疫系統中調用增援力量。尼爾森的醫生希望它能與免疫治療藥物帕博利珠單抗（Keytruda） 協同作用，這種藥物使免疫系統能夠識別並摧毀腫瘤細胞，從而控制他的癌症。

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近一年來，生活在馬薩諸塞州中部的機械工程師尼爾森每三週需要前往波士頓一次，將藥物注射到他頭皮上的腫瘤中。當他回到家時，他的頭上會纏着血淋淋的繃帶，並且會因一次治療中多達 70 次的注射而感到疼痛。此外，他的身體會對突然出現的活病毒做出反應，產生不可避免的發燒、噁心和嘔吐，他同樣要爲此做好準備。

但艱苦的治療過程最終會獲得回報。尼爾森說，在第五輪治療後，他看到頭皮上的腫塊發生了明顯的變化。對這位 61 歲的老人來說，這是一個令人欣慰的時刻。他說：“我衝我的妻子喊叫，跑到臥室給她看。”T-VEC 最終將尼爾森的腫瘤溶解到了單憑帕博利珠單抗就可以進行後續治療的程度。此後大約兩年內，他仍然沒有癌症復發的跡象。 在不久的將來，數十名癌症患者的病情可能會因類似的治療而得到緩解。

如果不是一些醫療訴訟事故，用病毒感染癌症患者的療法在很早之前就會引起人們的關注。當然，它現在可能很快就會成爲一種常見的療法。經過一個多世紀的研究，以及一些令人毛骨悚然的實驗性試驗，病毒治療癌症的療法可能即將問世。

高風險療法

19世紀中期，治療癌症患者的醫生開始注意到一些奇怪的事情：有時傳染病患者的腫瘤會萎縮。這種現象的病例報告甚至可以追溯到科學家們對病毒一無所知的時候。例如，1896 年，一名白血病患者在感染了一種可能是流感的疾病後，她的癌症暫時性的消失了，這似乎是一個奇蹟。

幾十年後，研究人員開始大膽又冒險地尋找基於病原體的癌症治療方法，他們會有意地用各種病毒感染癌症患者，看看它們是否具有治癒性。1949 年的一項試驗向霍奇金淋巴瘤患者注射了肝炎病毒。結果喜憂參半：7 名患者的病情暫時好轉，但至少有 1 人死於肝炎。

儘管存在潛在的致命副作用，研究人員仍在堅持不懈研發這一療法。我們現在稱爲溶瘤病毒的試驗（這種病毒可以感染和殺死腫瘤細胞）在上世紀60 年代持續不斷地開展着。研究者對導致西尼羅熱、單核細胞增多症和腦炎等疾病的多種病毒進行了試驗。

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哈佛醫學院和馬省總醫院的神經科學家塞繆爾·拉布金（Samuel Rabkin）一直在研究溶瘤病毒，他說，該類研究的想法認爲，病毒會穿透腫瘤細胞進行復制並最終殺死它，然後侵入腫瘤中的其他癌細胞，並重復這一過程。他說，理論上“這個過程基本上會一直循環下去，直到殺死全部的癌細胞。”

許多早期的溶瘤病毒試驗在今天是不可能開展的。在一些試驗中，科學家將具有傳染性的液體或組織直接注射到癌症患者體內。1974 年在日本進行的一項研究中，患者被餵食浸有傳染性液體的麪包片。這些試驗的參與者會經常生病，有時症狀會很嚴重，副作用包括髮燒、出血和大腦炎症。儘管許多試驗報告表明，用病毒治療過的腫瘤有希望縮小，但這種收益通常是暫時性的。

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“我不認爲它治癒了任何人，”梅奧醫學中心的血液學家和溶瘤病毒研究者斯蒂芬·拉塞爾（Stephen Russell）在談到早期實驗時表示。病毒只能暫時緩解這些不可避免的腫瘤發展過程。

對過去試驗中的大多數患者來說，如果病毒沒有先殺死他們，那麼他們的免疫系統很可能在癌症被消滅之前就把體內的病毒清除了。這一系列的研究都指出了溶瘤病毒的明顯缺點：它們本身就是人類的宿敵。

我們現在知道有些病毒確實會攻擊體內的癌細胞，偶爾會產生令人驚訝的效果。癌細胞具有一些病毒喜歡的特徵，包括快速繁殖和高水平的代謝活動。這可以使癌細胞成爲病毒的理想家園，直到病毒摧毀它並轉移到另一個細胞。

幾十年來，專家對這種生物學關係的認識並未能轉化爲有效的癌症治療方法。在經歷了大量死亡率極高的試驗後，幾乎沒有人獲得了真正的成功，因此使用病毒治療癌症的研究也不再受關注了。上世紀70 年代，放療和化療等新的癌症療法開始成熟，爲患者提供了其他選擇。病毒療法想要回到癌症治療的前沿，就需要很多年的重大科學進步。

朋友還是敵人

2013 年，明尼蘇達州一位名叫斯泰西·埃爾霍茲（Stacy Erholtz）的婦女因多發性骨髓瘤（一種血液細胞癌）接受了試驗性治療。醫生向她體內注射了大劑量的減毒麻疹病毒。這種經過基因改造的病原體會駐留在腫瘤上殺死癌細胞，並招募她的免疫系統完成後續工作。幫助她開發治療方法的拉塞爾說，患者的病情最終得到了完全緩解，溶瘤病毒取得了驚人的成功。

像埃爾霍茲這樣，僅用溶瘤病毒就成功治療癌症的案例很可能是一次特殊的例外。但在過去十年中，研究人員開始將病毒與其他藥物結合使用，以更有效地治療更多癌症患者。比如前面提到的挽救尼爾森生命的組合——溶瘤病毒和免疫治療藥物——可能很快就會成爲治療多種癌症的可行方法。

目前有數十項臨牀試驗正在測試腫瘤溶瘤療法；近年來，隨着大型製藥公司投資或收購了生物技術初創企業，該領域掀起了一股新勢頭。雖然 T-VEC 是迄今爲止美國唯一的溶瘤病毒抗癌藥物，但後續可能還會有更多類似的藥物出現。

現在，研究者不再可能讓人食用浸泡過病毒液的麪包。科學家已經有能力精確操縱病毒，並能更細緻地理解溶瘤藥物的工作原理。更重要的是，一類被稱爲檢查點抑制劑的開創性癌症藥物已經出現，它能使免疫系統抵抗癌症。首個此類藥物易普利姆瑪 （ipilimumab） 於 2011 年獲得了 FDA 批准。

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該類藥物能獲得突破，是由於研究人員發現癌細胞能依賴一種獨特的隱形機制來生存。人體的免疫細胞在其表面展示一種被稱爲免疫檢查點的蛋白質，這種蛋白質通常會調節免疫系統，使其不會破壞健康細胞。當免疫細胞識別出其他細胞的免疫檢查點時，它就不再攻擊此類細胞。腫瘤細胞通過模擬這一機制，會在細胞表面展示對應的免疫檢查點來干擾免疫系統，使相關的免疫細胞停止攻擊。

檢查點抑制劑藥物是現代免疫療法的支柱，它們可阻斷免疫細胞上的特定免疫檢查點，有效地消除癌細胞與其結合的能力。這一發現爲治療轉移性黑色素瘤等曾被視爲死刑的晚期癌症提供了治療方法。

免疫系統主要依賴於T細胞來對抗入侵者。但是，通常情況下腫瘤微環境周圍並沒有足夠的 T 細胞來有效地完成這項工作，這阻礙了免疫療法的效率。這時候，病毒就能發揮作用了，它們能將更多的 T 細胞召喚到腫瘤區域。

赫爾辛基大學的免疫學家文森佐·塞魯洛（Vincenzo Cerullo）說：“當病毒被注射進腫瘤時，腫瘤就會變成受感染的組織。” 這會促使成羣的 T 細胞衝向腫瘤，以準備好保護身體。現如今，檢查點抑制劑僅對一小部分患者有效。然而加上病毒，聯合療法起效的人數可能會增加1倍，甚至3倍。 德克薩斯大學安德森癌症中心的免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison） 說，這種聯合治療標誌着癌症研究的轉折點。2018 年，艾利森因其在檢查點抑制劑方面的工作與其他人共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

在免疫療法出現之前，“如果要治癒某人的癌症，你必須殺死每一個腫瘤細胞，”他說。而現在的醫生需要做的是讓免疫系統參與進來，併爲其提供殺滅腫瘤的工具。

而且，正如艾利森和其他人所證明的那樣，病毒感染不僅只是能在單個腫瘤部位產生有益影響。他在實驗中發現，向小鼠體內注射病毒不僅減緩了目標腫瘤的生長速度，還減緩了小鼠體內其他腫瘤的生長。T 細胞一旦被組織起來，就會在全身各處移動，攻擊任何它們發現的癌細胞。艾利森將其稱爲對癌症的全身性免疫，這已成爲全世界溶瘤病毒研究人員的目標： 讓身體有辦法對抗腫瘤，甚至可以治癒難以治療的、擴散迅速且致命的轉移性癌症。

一場全身性戰鬥

從某種意義上說，尼爾森是幸運的——他頭皮上的腫瘤都靠得很近，並且在皮膚表面產生了凸起。這使得醫生可以輕鬆地將病毒直接注射到腫瘤內。但是有些腫瘤可能難以接觸到，還有一些腫瘤會隨着轉移而擴散到全身，這使得治療變得更加困難。

科學家目前正在研究如何更好地調整溶瘤療法以使其適用於靜脈注射。從理論上講，當病毒可以在全身自由移動並傳播其免疫原信號時，即使是最難以接近的腫瘤也可以被免疫系統靶標並消滅。儘管溶瘤病毒的一些試驗已經使用了靜脈注射，但科學家們表示，還需要更多的研究才能使這一方法完全起效。

這些治療方法有希望變得更靈活，這將有助於實現該領域的另一個目標：開發癌症疫苗。這些藥物不僅有望對抗腫瘤，還能將人體本身變成一臺抗癌機器。這是一項艱鉅的任務，但癌症研究領域的專家是有理由對此抱有希望的，部分原因是他們用來構建治療方法的工具已被證明具有卓越的適應性。

羅素將病毒稱作世界上最好的樂高玩具。他說：“你可以向任何病毒添加新基因，改造、移除和重建現有基因。”

今天，人爲的一個微小基因突變就能夠避免溶瘤病毒感染正常細胞。但是我們仍有對病毒進行更全面修飾的可能，從而創造更精確和有效的治療方法。

羅素與他幫助創立的一家名爲Vyriad的生物技術公司合作，正在嘗試向病毒中添加一種基因，以增強免疫系統的反應。就像刺激免疫細胞湧向病原體的化學物質一樣，Vyriad 公司設計的轉基因病毒也有類似的效果。病毒會被引導到失控的人類細胞中，羅素說，這個過程有助於醫生在不危及患者的情況下，給予患者更高劑量的溶瘤病毒。

還有方法會專注於增強病毒刺激免疫系統的能力。塞魯洛將其稱爲武裝病毒。例如，T-VEC 具有一些基因修飾，這使其能夠表達人體用來刺激免疫系統的化合物。就像血液對鯊魚一樣，免疫細胞察覺到這些分子就會被調動和集結起來。改造溶瘤病毒或許能確保它被免疫系統注意到，以確保身體對腫瘤產生強烈的免疫反應。

研究者的最終目標是使患者的身體能夠識別和對抗以前見過的癌症，從而產生對癌症的免疫力。對像尼爾森這樣的患者來說，這將消除癌症最後的後遺症，即令人不安的復發風險。溶瘤病毒可能會將癌症診斷變成一種類似於病毒感染的過程，聽上去令人恐懼和不舒服，但確實能發揮治療作用。

原文鏈接：

https：//www.discovermagazine.com/health/how-viruses-could-cure-cancer-and-save-lives

本文轉自環球科學