2019年1月23日，加州大學舊金山分校的Stephen Dominy博士領導的團隊發現，引起牙周炎的細菌——牙齦卟啉單胞菌，同樣會引發阿爾茨海默症。病原體感染可能是導致AD的真正元兇！相關論文發表在著名學術期刊《Science Advance》上，原文鏈接如下☞https://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333，小編提煉了一些研究中的關鍵信息，簡化地介紹了牙齦卟啉單胞菌和阿爾茨海默病的概念以及Stephen Dominy博士研究的過程和結論，希望對大家有所幫助~

1.什麼是牙齦卟啉單胞菌？

牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）是一種革蘭氏陰性專性厭氧菌，已被確定爲牙周病發生發展的主要致病菌，它不僅參與組成“紅色複合體”，與晚期牙周病變密切相關，還可通過入侵宿主防禦系統，擴散至包括中樞神經系統在內的全身器官。牙齦卟啉單胞菌的破壞作用主要源自其逃避、調節免疫反應的能力，從而起到兩個主要作用：造成持續的炎症狀態以維持自身存活，並通過消除競爭微生物保證營養充足。

牙齦卟啉單胞菌能導致局部牙周組織的炎症，同時也是許多全身系統性慢性疾病的重要介質，它與慢性腎病、糖尿病、類風溼性關節炎、骨質疏鬆等等系統性疾病之間都存在一定的關聯性。

（信息源於《口腔醫學》雜誌、《口腔生物學》第2版）

2.什麼是阿爾茨海默症？

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨牀上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行爲改變等全面性癡呆表現爲特徵，病因迄今未明。65歲以前發病者，稱早老性癡呆；65歲以後發病者稱老年性癡呆。該病可能是一組異質性疾病，在多種因素（包括生物和社會心理因素）的作用下才發病。

從目前研究來看，該病的可能因素和假說多達30餘種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。該病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病。多見於70歲以上（男性平均73歲，女性爲75歲）老人，少數病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激後症狀迅速明朗化。女性較男性多。主要表現爲認知功能下降、精神症狀和行爲障礙、日常生活能力的逐漸下降。

3.牙齦卟啉單胞菌與AD間的相關性

牙齦卟啉單胞菌造成牙周感染後可使全身處於微炎症狀態，通過炎症機制促進AD的發生發展。有學者檢測158例受試者發現，在認知障礙之前數年即可發生體內牙齦卟啉單胞菌的IgG抗體水平升高；AD患者的牙齦卟啉單胞菌抗體是對照組的近6倍，遠高於其他口腔致病菌，提示牙齦卟啉單胞菌可能導致AD的發生發展。美國一項18年的縱向研究結果顯示，每天不刷牙的人與每天刷牙3次的人相比，發生癡呆的風險增加22％~65％ 。研究者發現，牙周炎的嚴重程度與腦內β-澱粉樣蛋白負荷呈正相關。

注：β-澱粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）是由β澱粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而來，由細胞分泌，在細胞基質沉澱聚積後具有很強的神經毒性作用。

（信息源於《口腔醫學》雜誌）

4.Stephen Dominy博士的研究

研究一 研究者在所有死亡AD患者的大腦中均檢測到了牙齦卟啉單胞菌的存在。

Stephen博士和在AD死者大腦中尋找牙齦卟啉單胞菌，研究者通過檢測了AD死者的大腦樣本，發現所有的樣本中都有牙齦卟啉單胞菌。隨後，他們又檢測了具有輕度至中度認知障礙的疑似AD患者的腦脊液，同樣也發現大部分患者的大腦中都有牙齦卟啉菌感染。這說明牙齦卟啉單胞菌確實能進入大腦，並在大腦中定植。

研究二 通過小鼠實驗證實牙齦卟啉單胞菌進入大腦後釋放的一種分泌蛋白是導致AD的關鍵，並證實了β-澱粉樣蛋白具有抗細菌感染的作用。

牙齦蛋白酶（分泌蛋白）是牙齦卟啉單胞菌分泌的毒性因子。科學家猜測牙齦蛋白酶可能會損傷神經。實驗結果證明確實如此。研究人員一共檢測了50份AD死者的大腦樣本，發現在超過90%的樣本中都有牙齦蛋白酶的存在。這個蛋白遍及神經元、星形膠質細胞、受損的海馬體以及大腦皮層，並且還發現其與tau蛋白和β-澱粉樣蛋白沉積的位置重疊。研究者在體外證明牙齦蛋白酶具有將tau蛋白切成碎片的功能。

研究人員通過動物實驗進行了驗證。他們讓小鼠口腔感染牙齦卟啉單胞菌，6周後所有小鼠的大腦中都感染了牙齦卟啉單胞菌，並且引發了β-澱粉樣蛋白沉積。當研究人員將牙齦卟啉菌的牙齦蛋白酶編碼基因敲除，然後用突變菌感染小鼠口腔，發現小鼠大腦內的病原菌明顯降低，而β-澱粉樣蛋白沉積也大幅減少。這說明牙齦蛋白酶對於牙齦卟啉單胞菌引起AD是至關重要的，並且他們發現這些β-澱粉樣蛋白具有抑制牙齦卟啉單胞菌的作用，印證了之前β-澱粉樣蛋白具有抗細菌感染的作用。

注：（1）分泌蛋白是指在細胞內合成後，分泌到細胞外起作用的蛋白質。例如：唾液澱粉酶，胃蛋白酶，消化酶，抗體和一部分激素。（2）Tau蛋白爲含磷酸基蛋白，正常成熟腦中Tau蛋白分子含2～3個磷酸基。而阿爾茨海默症患者腦的Tau蛋白則異常過度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9個磷酸基，並喪失正常生物功能。

研究三 在人體中發現抑制分泌蛋白能夠起到治療AD的作用。

Stephen團隊找到了一種專門抑制牙齦蛋白酶的小分子抑制劑。將這個抑制劑給被感染的小鼠口服後，確實能起到保護小鼠大腦神經元，抑制細菌生長以及降低β-澱粉樣蛋白沉積的作用，這說明我們可以通過抑制牙齦蛋白酶來治療AD！

（信息源於奇點網及英文原文）

5.總結

總之，牙齦卟啉單胞菌是牙周主要致病菌，可引起牙周炎，反覆發作的牙周炎造成菌血症，產生高水平的細胞因子和趨化因子，導致慢性全身性炎症。多項流行病學、臨牀和分子研究都表明牙齦卟啉單胞菌相關的慢性炎症與AD風險增加有關。牙齦卟啉單胞菌感染可誘導免疫抑制，逃避宿主免疫，引發炎症並阻止活化的外周免疫細胞進入腦內，從而擴大腦內炎症，促進AD的發生發展。

（信息源於《口腔醫學》雜誌）

5.拓展信息

《第四次全國口腔健康流行病學調查報告》中的調查結果顯示：在65~74歲年齡組中牙周病患病率爲90.7%，並且有23.1%的人不知道口腔疾病可能會影響全身健康。現有充分證據表明，與牙周病有關的疾病有糖尿病、動脈粥樣硬化、慢性腎病、呼吸道疾病、早產和低出生體重兒、類風溼關節炎、胃幽門螺桿菌感染等，牙周病與全身健康息息相關。小編整理了一些關於牙周病的信息，詳情請戳☞爲什麼我總讓你們治牙周？

不知道看完這篇研究的各位口腔醫生有什麼感想，可以留言告訴我們，如果研究取得了新的進展也歡迎大家留言交流~

（CMT小米綜合編輯整理）